Algunos compuestos a base de Cannabinoides han sido recientemente propuestos como terapias prometedoras en la Enfermedad de Parkinson. El bloqueo de los receptores CB1, que son muy abundantes en las estructuras de los ganglios basales. ¿Puede ser eficaz en la reducción de la inhibición típica motora de los pacientes con Enfermedad de Parkinson?

En 1817, James Parkinson en “Un ensayo sobre la parálisis por temblores» describió por primera vez una condición de inicio insidioso con un curso progresivo e incapacitante caracterizado por el temblor en reposo, postura flexionada y marcha festinante. Martin Charcot posteriormente añadió amplios detalles a las observaciones de Parkinson, identificando la bradicinesia y la rigidez como síntomas clave de la Enfermedad. En 1895, Brissaud planteó la hipótesis de que la sustancia negra era el principal núcleo cerebral afectado en La Enfermedad de Parkinson, y Friedrich Heinrich Lewy describieron agregados de proteínas en áreas del cerebro de pacientes con esta Enfermedad.  Poco después, en 1919, Tretiakoff validó la hipótesis de Lewy al describir los agregados de proteínas observados en el tejido cerebral postmortem de Pacientes con Enfermedad de Parkinson, a los que llamó cuerpos de Lewy ¹.

Es un trastorno neurológico que abarca una gama de subtipos clínicos, epidemiológicos y genéticos. La Enfermedad de Parkinson es común y compleja. Ocurre una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra que conducen a el agotamiento de la dopamina convirtiéndose en el mecanismo central. El agotamiento de este neurotransmisor es el cambio más notable en la Enfermedad de Parkinson. Además, se producen otros cambios neuroquímicos que contribuyen a la sintomatología de la Enfermedad. Muchas regiones del sistema nervioso también están involucradas, fuera de los ganglios basales. La patogénesis molecular subyacente, involucra múltiples vías y mecanismos, tales como proteostasis de a-sinucleína, función mitocondrial, estrés oxidativo, homeostasis del calcio, transporte axonal y neuroinflamación ².

El sitio de acción de los Cannabinoides es el sistema endocannabinoide, ubicado en los sistemas nerviosos central y periférico. Formado por ligandos endógenos, receptores y enzimas de síntesis y degradación, como propone Di Marzo et al. (1994). Sus principales receptores, que comprenden el Cannabinoide tipo 1 (CB1) y el cannabinoide tipo 2 (CB2), fueron identificados respectivamente en 1990 y 1993, y en el mismo período también se descubrieron los dos ligandos endógenos del receptor CB (AEA y 2-AG) ³. 3

Hay Cannabinoides endógenos en el sistema nervioso central. Siendo dos los tipos más abundantes: 2-araquidonoil glicerol y n-araquidonoil etanolamida. Los cuales se liberan de forma espontánea y natural en respuesta a la actividad sináptica excitadora, se sintetizan en el cuerpo y en las dendritas de las neuronas, en respuesta al aumento de la concentración de calcio intracelular. Inhiben la liberación de neurotransmisores a través de la vía final en las terminales GABAérgicas y, en menor medida, glutamatérgicas. Actúan sobre varios mecanismos de las sinapsis neuronales inhibidoras y excitadoras a corto y largo plazo¹.

La planta contiene una gran cantidad de compuestos químicamente activos, como Cannabinoides, terpenoides, flavonoides y alcaloides. Los componentes más activos, que le dan sus características peculiares, son los «Cannabinoides». Una vez descubierto el principal componente activo del Cannabis, el Cannabinol (CBD), luego se aislo Δ-9-THC (l-delta-9-trans-tetrahidrocannabinol). Posteriormente se reconocieron otros Cannabinoides. Actualmente se conocen 538 compuestos naturales del Cannabis sativa, y más de 100 están identificados como fitoCannabinoides, La proporción de estas sustancias en la planta varía según la especie y el lugar de cultivo ³.

Se ha comprobado que algunos Cannabinoides actúan como protectores de las neuronas de la sustancia negra contra la muerte causada por diferentes estímulos citotóxicos en varios modelos experimentales de la Enfermedad de Parkinson. Estos incluyen Δ9 -THC y CBD, el agonista del receptor CB1/CB2 sintético CP55940 y el análogo de anandamida AM404. Estos compuestos actúan a través de mecanismos antioxidantes que parecen ser independientes de los receptores CB1 o CB2 ⁴.

Los medicamentos que aumentan las concentraciones de dopamina intracerebral o estimulan los receptores de dopamina sigue siendo el tratamiento principal para el manejo de síntomas motores. Ninguno de los tratamientos disponibles se ha demostrado como neuroprotector o modificador de la Enfermedad. Los fármacos dopaminérgicos son particularmente eficaces durante las primeras etapas de la Enfermedad ².

Sin embargo, la Enfermedad de Parkinson invariablemente progresa, y el uso prolongado de estos medicamentos puede reducir su eficacia y desarrollo de complicaciones como fluctuaciones motoras y discinesias ².

Muchos síntomas no motores no responden a la terapia dopaminérgica y algunos, de hecho, se sienten agravados por ellos. A diferencia de la mayoría de las características motoras de la Enfermedad de Parkinson. Causado un gran impacto en la calidad de vida del paciente. La refractariedad de estos síntomas a la terapia dopaminérgica implica mecanismos no dopaminérgicos. Por lo tanto, las necesidades actuales en el tratamiento de pacientes sintomáticos con Enfermedad de Parkinson incluyen alteraciones motoras axiales que no responden a la dopamina y síntomas no motores, como demencia, depresión, ansiedad, psicosis y dolor ². 2

Varios estudios han demostrado las propiedades neuroprotectoras del CBD en diferentes condiciones, como la encefalopatía hipóxico-isquémica del recién nacido, la hipoperfusión cerebral crónica, la sobrecarga de hierro neonatal, y las convulsiones inducidas por ácido kaínico. Las propiedades neuroprotectoras del CBD no parecen depender de la activación directa de los receptores CB1, pero pueden estar relacionados con una reducción de la citotoxicidad del glutamato y el estrés oxidativo, disminución de la neuroinflamación, acción antiapoptótica, o modulación y polarización de las células gliales ¹.

Los Cannabinoides más abundantes extraídos de la planta del Cannabis sativa son el Δ9-tetrahidrocannabinol (THC), que tiene propiedades psicoactivas, y el Cannabidiol (CBD), que no tiene propiedades psicoactivas. Varias áreas del cerebro son ricas en receptores CB1, como la corteza frontal, los ganglios basales, el cerebelo y la región límbica del cerebro. Debido a estos mecanismos, los Cannabinoides pueden tener efecto sobre diversas Enfermedades neurológicas ⁴.

Existe una clara necesidad de terapias dirigidas con nuevos productos farmacológicos no tradicionales para el manejo de la Enfermedad de Parkinson. Un enfoque multimodal que combine actividad dopaminérgica y no dopaminérgica. Es por eso que ha aparecido gran interés en el CBD como opción de tratamiento para esta Enfermedad, debido a la identificación de múltiples objetivos de acción increiblemente potenciales, en el sistema nervioso central. Recordemos que el CBD es uno de los muchos Cannabinoides identificados en Cannabis sativa. Siendo el segundo constituyente más abundante después Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) ².

Se han publicado algunos estudios para buscar una respuesta definitiva sobre el uso de derivados Cannabinoides, especialmente CBD, en pacientes con movimientos anormales, siendo de mayor interés en pacientes con Enfermedad de Parkinson debido a su alta prevalencia ³.

Algunos estudios in vivo en ratas que recibieron 6-OHDA en un modelo investigativo neurotóxico de Enfermedad de Parkinson demostró que la administración de CBD (5 mg/kg) durante 5 semanas no redujo los déficits motores ni la pérdida neuronal dopaminérgica en la vía nigroestriatal ¹.

Por otro lado, la administración diaria de CBD (3 mg/kg) durante 14 días disminuyó tanto el agotamiento de dopamina como la expresión de tirosina hidroxilasa dentro del cuerpo estriado del cerebro de las ratas. Estos efectos neuroprotectores se asociaron con una regulación positiva de los niveles de ARNm de superóxido dismutasa Cu2+/Zn, una enzima clave necesaria para el control endógeno del estrés oxidativo ¹.

Más allá de estos efectos neuroprotectores, un estudio sugirió un efecto antidiscinético del CBD en ratones hemiparkinsonianos tratados crónicamente con L-DOPA. El CBD también previno el comportamiento cataléptico inducido por la discinesia repetida administración de reserpina o haloperidol. En este último caso, el CBD también produjo una reducción en la expresión de la proteína c-Fos en el cuerpo estriado dorsal mediante la activación de los receptores de serotonina 5-HT1A ¹.

Un estudio piloto abierto realizado en pacientes con Enfermedad de Parkinson demostró que dosis orales de CBD que oscilaban entre 150 y 400 mg/día, combinadas con agentes antiparkinsonianos clásicos, reducían los síntomas psicóticos evaluados mediante la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica y el Cuestionario de Psicosis de Parkinson. No se encontró influencia sobre los signos cognitivos y motores, además sin efectos secundarios graves. El CBD redujo la frecuencia de eventos relacionados con el trastorno de conducta del sueño REM ¹.

En un ensayo clínico posterior, con dosis orales de CBD de 300 mg/día mejoraron la movilidad, el bienestar emocional, la cognición, la comunicación y el malestar corporal en comparación con el placebo. Los autores sugieren que este efecto podría estar relacionado con las propiedades ansiolíticas, antidepresivas y antipsicóticas del CBD. Dado que el CBD es bien tolerado en humanos, estos efectos positivos sugieren que podría ser una alternativa prometedora para aumentar la farmacoterapia de la Enfermedad de Parkinson ¹.

Un grupo de investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sao Paulo, Brasil, Realizo estudios clínicos en animales y humanos donde incluían el uso de CBD para Enfermedad de Parkinson. Se realizó un estudio piloto abierto con seis pacientes con Enfermedad de Parkinson. con síntomas psicóticos, con una duración al menos de 3 meses antes ingreso al estudio, que no pudieron controlarse mediante la reducción de medicamentos antiparkinsonianos².  

En este estudio las dosis orales de CBD variaron de 150 a 400 mg/día, combinados con agentes antiparkinsonianos clásicos, se evaluaron síntomas psicóticos reducidos por la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica y el Cuestionario de Psicosis de Parkinson, No se encontró influencia sobre los signos cognitivos y motores, además sin efectos secundarios graves².  

El segundo estudio fue una serie de casos de cuatro pacientes con Enfermedad de Parkinson con trastorno de conducta del sueño REM. En todos hubo reducciones rápidas, sustanciales y persistentes en la frecuencia de sueño REM después del tratamiento con CBD. Después de la interrupción del medicamento, los movimientos complejos de sueño REM regresaron con frecuencia e intensidad basales ².

El tercer estudio fue un ensayo exploratorio doble ciego de CBD versus placebo. Se asignaron veintiún pacientes con Enfermedad de Parkinson sin demencia ni afecciones psiquiátricas comórbidas. Se dividieron en tres grupos de siete sujetos cada uno, de los cuales cada uno fue tratado con placebo, CBD 75 mg/ día, o CBD 300 mg/día respectivamente. Los participantes fueron evaluados con respecto a la puntuación de síntomas motores y generales con la Escala Breve de Calificación Psiquiátrica y el Cuestionario de Psicosis de Parkinson. No hubo diferencias entre los grupos en la puntuación motora².

Sin embargo, los grupos tratados con CBD 300 mg/día tuvieron puntuaciones totales medias significativamente diferentes en el Cuestionario de Psicosis de Parkinson. Los autores señalan un posible efecto de CBD en la mejora de medidas relacionadas con la calidad de vida en pacientes con Enfermedad de Parkinson sin comorbilidades psiquiátricas ².

Todos estos estudios mostraron resultados interesantes. Las recomendaciones del Comité de Medicina Basada en Evidencia de la Sociedad de Trastornos del Movimiento para los tratamientos de la Enfermedad de Parkinson, publicadas en 2018. Concluyeron que había evidencia insuficiente para respaldar el uso de CBD para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en ese momento ².

La Academia Americana de Neurología publicó una revisión sistemática sobre la eficacia y seguridad del uso terapéutico de la marihuana y sus derivados en tratamiento de Enfermedades neurológicas. Refieren que hay que considerar que el riesgo de sufrir efectos psicopatológicos graves puede llegar al 1%. Sin duda, esto dependerá de la proporción de THC presente en el tratamiento, pero no hay informes de efectos secundarios graves. Además, los extractos de Cannabis no mejoran las discinesias inducidas por levodopa en pacientes con Enfermedad de Parkinson ⁴.

Estudios preliminares que utilizaron CBD puro en el tratamiento de pacientes con Enfermedad de Parkinson. Revelaron un efecto positivo sobre los síntomas psicóticos, el sueño y la calidad de vida de los pacientes. El CBD podría tener un efecto terapéutico sobre los síntomas del trastorno de conducta del sueño REM ⁴.

También cabe destacar que ratones con deficiencia en el receptor CB1 muestran una mayor vulnerabilidad a las lesiones de 6-hidroxidopamina. Sin embargo, los agonistas selectivos de dicho receptor no parecen proteger contra los daños de la 6-hidroxidopamina y pueden incluso agravar principales síntomas parkinsonianos, dado que los efectos hipocinéticos están asociados con la activación de los receptores CB1 ⁵.

Los datos anteriores proporcionan una buena evidencia de que un Cannabinoide con propiedades antioxidantes y capacidad de activar los receptores CB2, pero bloqueando a su vez los receptores CB1, podría servir para aliviar los síntomas parkinsonianos y para detener y/o retardar la neurodegeneración en la Enfermedad de Parkinson ⁵.

Otro punto importantes que  el  fitocannabinoide Δ9 -tetrahidrocannabivarina (Δ9 -THCV) tiene un perfil farmacológico que parece ser particularmente apropiado para la Enfermedad de Parkinson ⁵. 

Se puede inferir que a pesar de que hasta el día de hoy no hay la evidencia suficiente, que indique de una forma rotunda el uso de derivados del Cannabis en pacientes con trastornos del movimiento. Existen indicios que el uso de extractos de la planta y especialmente del CBD puro, puede ayudar a minimizar los síntomas no motores de la Enfermedad de Parkinson como: psicosis, trastornos del sueño, dolor, quizás urgencia urinaria, y también promueven una mejora general en la calidad de vida de los pacientes ⁴.

El uso terapéutico sin indicación precisa, sólo se haría en casos de trastornos del movimiento en los que los tratamientos convencionales disponibles hayan fracasado y la calidad de vida del paciente esté gravemente comprometida. Es probable que el uso de extractos de Cannabis con CBD puro y bajo en THC sea el más eficaz y el que menos probabilidades tenga de provocar efectos no deseados ⁴.

Es claro que se hace necesarios la realización de nuevos ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo con muestras más grandes de pacientes con Enfermedad de Parkinson para dilucidar la posible efectividad y los mecanismos involucrados en el potencial terapéutico del CBD en este trastorno del movimiento.

Otro aspecto también necesario se plantea con la realización de estudios específicos para evaluar el perfil de seguridad del CBD en pacientes con Enfermedad de Parkinson. Incluida la seguridad a largo plazo, las posibles interacciones con otros fármacos antiparkinsonianos y los posibles efectos secundarios, así como la ventana terapéutica para los síntomas de la Enfermedad de Parkinson motora y no motora.

1. https://www.scielo.br/j/rbp/a/yJMGFwBnJ7LV7SZZcwDWZXL/?format=pdf&lang=en
2. https://www.scielo.br/j/rbp/a/L5xkxf3vFG4dgxCFrmhf5Zz/?format=pdf&lang=en
3. https://www.scielo.br/j/anp/a/rFwp7WVmGw55R3LRYJy3w3D/?format=pdf&lang=en
4. https://www.scielo.br/j/anp/a/cBJ9YQppCC54HwNtJQJrbMg/?format=pdf&lang=en
5. https://scielo.isciii.es/pdf/ars/v56n2/revision2.pdf