El sistema endoCannabinoide es un complejo sistema de señalización celular que desempeña un papel crucial en la regulación de diversas funciones fisiológicas, incluyendo:

Homeostasis: El sistema endoCannabinoide ayuda a mantener el equilibrio interno del cuerpo regulando procesos como la temperatura, la presión arterial, el apetito, el sueño y el estado de ánimo.

Respuesta al estrés: El sistema endoCannabinoidee activa en respuesta al estrés, ayudando al cuerpo a adaptarse y protegerse de los efectos dañinos del estrés.

Neurotransmisión: Los endoCannabinoides modulan la actividad de los neurotransmisores, influyendo en la memoria, el aprendizaje, el dolor, la emoción y la recompensa.

Función inmune: El sistema endocannabinoide juega un papel importante en la regulación de la respuesta inmune, ayudando a proteger contra la inflamación y las enfermedades autoinmunes.

En lo siguiente un breve resumen de los conceptos básicos.

A. Componentes del Cannabis sativa

Los Cannabinoides y se han clasificado en 11 tipos generales, de los cuales, los más conocidos y los más estudiados son el THC, y CBD.

B. Componentes del sistema endoCannabinoide:

1.    EndoCannabinoides: Son moléculas de señalización producidas por el propio cuerpo, como la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG).

2.    Receptores de Cannabinoides: Son proteínas ubicadas en la superficie de las células que se unen a los endoCannabinoides y activan una serie de respuestas celulares. Los dos principales receptores de Cannabinoides son CB1 y CB2.

3.    Enzimas: Son responsables de la síntesis y degradación de los endoCannabinoides. Las dos enzimas principales son la fosfolipasa D alfa (PLAα) y la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

C. Señalizaciones endocannabinoides:

1.    Síntesis de endoCannabinoides: Los endoCannabinoides se sintetizan a demanda en respuesta a diversos estímulos, como el estrés, la lesión o la inflamación.

2.    Unión a los receptores: Los endoCannabinoides se liberan y se unen a los receptores de Cannabinoides ubicados en la superficie de las células cercanas.

3.    Activación de la señalización: La unión de los endoCannabinoides a sus receptores activa una serie de vías de señalización celular que conducen a una variedad de efectos fisiológicos.

4.    Reutilización y degradación: Una vez que los endoCannabinoides han ejercido sus efectos, son reabsorbidos por las células y luego degradados por enzimas como la FAAH.

Ahora en lo siguiente ampliemos los conceptos.

A.   Componentes del Cannabis sativa

La naturaleza química de los componentes de Cannabis sativa es diversa, con un número total de compuestos naturales de 565. Entre estos, se han aislado 120 Cannabinoides y se han clasificado en 11 tipos generales, de los cuales, los más conocidos y los más estudiados son el Δ9-trans-Tetrahidrocannabinol (THC), y el Cannabidiol (CBD).

El THC, se considera el principal componente psicoactivo, mientras que el CBD, reportado por primera vez por, es reconocido como un importante componente no psicotrópico de Cannabis sativa. El descubrimiento de estos componentes fue seguido por la identificación de sus presuntos objetivos a través de la clonación de receptores Cannabinoides específicos.

En consecuencia, los ligandos endógenos de estos receptores se encontraron en el cerebro, y se denominaron endoCannabinoides (eCB), lo que desencadenó un enorme progreso en la exploración de su importancia fisiológica, así como la relevancia del Cannabis y sus productos en muchas condiciones de salud, incluida la salud mental.

B.   Componentes del sistema endoCannabinoide:

El sistema endoCannabinoide(SEC) está formado por los receptores Cannabinoides, los Cannabinoides endógenos (eCB), las enzimas implicadas en la síntesis y degradación de los Cannabinoides endógenos y las proteínas implicadas en la recaptación de los Cannabinoides endógenos secretados.

1.     EndoCannabinoides

Los Cannabinoides endógenos primarios son la anandamida (AEA) y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). La anandamida (N-araquidonoiletanolamina) fue la primera sustancia endógena similar a los Cannabinoides que se identificó, a la que siguió el 2-araquidonilglicerol. Los dos se caracterizaron como ligandos endógenos por su capacidad de unirse y modular CB1R y CB2R.

También se han identificado otras moléculas endógenas capaces de modular los receptores CB1/CB2 y estas incluyen el éter-2-araquidonilglicerol, la N-araquidonoil-dopamina, la O-araquidonoil-etanolamina y la oleamida. Sin embargo, las funciones fisiológicas de estas últimas sustancias aún no se han establecido por completo.

2.      Receptores Cannabinoides

Se han identificado dos receptores como los principales receptores Cannabinoides, los receptores CB1 y CB2. Los receptores han sido clonados, establecidos como los principales objetivos de los Cannabinoides endógenos y exógenos, y se ha demostrado que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), caracterizados por siete dominios transmembrana y acoplados a proteínas G, en particular a proteínas Gi/Go.

En los seres humanos, los genes que codifican los receptores CB1 (cnr1) y CB2 (cnr2) se encuentran en los cromosomas 6q14-q15 y 1p36.11, respectivamente. Los dos receptores comparten ~44% de identidad de secuencia y divergen significativamente en su distribución.

En los seres humanos, los genes que codifican los receptores CB1 (cnr1) y CB2 (cnr2) se encuentran en los cromosomas 6q14-q15 y 1p36.11, respectivamente. Los dos receptores comparten ~44% de identidad de secuencia y divergen significativamente en su distribución.

El receptor CB1 (CB1R) está altamente expresado en diferentes regiones del cerebro y se considera el receptor acoplado a proteínas G más abundante en el cerebro. El receptor CB2 (CB2R) se expresa principalmente en tejidos inmunes, células inflamatorias y en el cerebro en densidades mucho más bajas.

2.1 Receptores adicionales para los Cannabinoides

Además de sus acciones a través de los receptores CB1 y CB2, los endoCannabinoides, así como los Cannabinoides exógenos, también se unen a otros receptores. Entre ellos se encuentran el canal catiónico de potencial transitorio vaniloide 1 (TRPV1), los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), y al menos tres receptores acoplados a proteínas G huérfanos: GPR55, que han clonado y que han sido reportados como receptores Cannabinoides, GPR18, y GPR119. 

También es importante tener en cuenta que se han establecido muchos complejos heterómeros de receptores in vitro e in vivo, como los heterómeros CB1R-CB2R, y entre CB1R o CB2R y una gran variedad de otros receptores. Destacan los heterómeros CB1R con receptor de dopamina D2, receptores de serotonina 5HT1A y 5HT2A, receptor de adenosina A2A y GPR55.

Toda esta diversificación de la señalización a través de los receptores Cannabinoides y la gama de heterómeros puede explicar la variada participación del sistema Cannabinoides en muchas condiciones fisiopatológicas y puede ser responsable de la variación en la respuesta a los agonistas endógenos y exógenos y a los moduladores farmacológicos del sistema Cannabinoides.

3.    Enzimas responsables de la síntesis y degradación de los Cannabinoides endógenos

Los endoCannabinoides son moléculas lipofílicas sintetizadas «bajo demanda», lo que significa que la síntesis se produce después de la activación neuronal, a partir de fosfolípidos de membrana, y se liberan inmediatamente, sin almacenamiento en vesículas.

Tanto la anandamida como la 2-araquidonilglicerol son producidas por neuronas postsinápticas. La anandamida se produce en un proceso de dos pasos y sus niveles están regulados por su degradación por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).

También se sintetiza el 2-araquidonilglicerol, en un proceso de dos pasos que involucra la acción de la fosfolipasa C (PLC), seguida de la actividad hidrolítica del diacilglicerol lipasa (DAGL). Los niveles de 2-araquidonilglicerol están esencialmente regulados por la monoacilglicerol lipasa (MAGL).

Sin embargo, hay una diferencia en la ubicación en la que se degradan ambos Cannabinoides endógenos. La hidrólisis de 2-araquidonilglicerol ocurre en las neuronas presinápticas por la monoacilglicerol lipasa, después de la activación de CB1R, mientras que la anandamida es hidrolizada en las neuronas postsinápticas por hidrolasa de ácidos grasos, lo que puede conducir a una terminación de la acción de la anandamida donde se sintetiza.

Además de la hidrólisis, el 2-araquidonilglicerol también puede transformarse en otros compuestos bioactivos mediante la ciclooxigenasa-2 y la lipoxigenasa. El metabolismo de la anandamida por las enzimas lipoxigenasa y ciclooxigenasa genera productos oxigenados que señalan a través de dianas no Cannabinoides.

C.    Señalización del Sistema endoCannbinoide 

1.      Síntesis de los endoCannbinoides:

El modo de acción de los Cannabinoides endógenos sobre sus receptores revela que cuando estos son sintetizados en neuronas postsinápticas actúan presinápticamente en CB1Rs en modo retrógrado.

Representación esquemática del sistema de señalización endoCannabinoides. Los endoCannabinoides (eCBs) 2AG (2-araquidonilglicerol) y AEA (anandamida) se sintetizan en las neuronas postsinápticas y actúan presinápticamente en sus receptores (CB1R) en modo retrógrado (A). Los eCB también pueden activar CB1R localizado postsináptico en algunos casos. En general, la activación de los receptores CB1 por los eCB disminuye la probabilidad de liberación de neurotransmisores a través de múltiples mecanismos, que comprenden la inhibición de la entrada de calcio y la activación de los canales de potasio. Estos efectos terminan con la recaptación de eCB seguida de degradación: 2AG por MAGL presinápticamente y AEA por FAAH postsinápticamente. Una gran proporción (45-48%) de las sinapsis en diferentes regiones cerebrales es tripartita (B), formada por neuronas presinápticas y postsinápticas, y una célula glial, un astrocito, que expresa CB1R. En respuesta a la activación neuronal, los eCBs liberados por las neuronas postsinápticas pueden activar CB1R expresado en los astrocitos. Los astrocitos responden con un aumento del calcio intracelular que conduce a la liberación de gliotransmisores (B).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831868/

2.      Unión a los receptores de los endoCannbinoides:

Hay datos que muestran que los Cannabinoides endógenos también pueden activar CB1Rs localizados post-sináptica. En general, la activación de los receptores CB1 por los Cannabinoides endógenos disminuye la probabilidad de liberación de neurotransmisores a través de múltiples mecanismos, que comprenden una inhibición de la entrada de calcio y una activación de los canales de potasio. 

Estos efectos terminan con la recaptación de Cannabinoides endógenos seguida de degradación; 2-araquidonilglicerol por monoacilglicerol lipasa pre-sináptica y anandamida por amida hidrolasa de ácidos grasos post-sinápticamente, como se mencionó anteriormente. Además, una gran proporción (45-48%) de las sinapsis en diferentes regiones cerebrales son tripartitas (ver la siguiente figura), formadas por una neurona presináptica, una neurona postsináptica y una célula glial, generalmente un astrocito, que expresa CB1R.  

En respuesta a la activación neuronal, las neuronas postsinápticas liberan Cannabinoides endógenos y activan CB1R expresado en los astrocitos. Los astrocitos responden con un aumento del calcio de las reservas intracelulares que conduce a la liberación de gliotransmisores (ver la siguiente figura), capaces de modular los elementos del circuito presináptico y postsináptico. 

A través de estos mecanismos, los Cannabinoides endógenos pueden inhibir la liberación de neurotransmisores presinápticos tanto en las terminales de GABA como de glutamato, modulando así varios sistemas de neurotransmisores. Como se ilustra para las neuronas dopaminérgicas, los receptores CB1 expresados en las entradas glutamatérgicas presinápticas y GABAérgicas a las neuronas DA pueden facilitar o suprimir la actividad neuronal dopaminérgica modificando dichas entradas. 

Los receptores CB1 en los terminales GABAérgicos pueden facilitar la actividad dopaminérgica a través de la supresión de la entrada inhibitoria sobre los receptores GABA presentes en las neuronas dopamina, lo que conduce a un aumento de la liberación de dopamina en áreas como el núcleo accumbens (NAc) del cuerpo estriado ventral.

Modulación de la actividad neuronal por el sistema endoCannabinoide. Los endoCannabinoides modulan la actividad neuronal, como se ilustra en el caso de las neuronas de dopamina (DA) con cuerpos celulares en el área tegmental ventral (VTA). Los receptores CB1 en los terminales GABAérgicos (A) pueden facilitar la actividad dopaminérgica a través de la supresión de la entrada inhibitoria sobre los receptores GABA presentes en las neuronas DA, lo que conduce a un aumento de la liberación de DA. Además, la activación del receptor mGluR5 por el glutamato (B) liberado conduce a la síntesis y liberación de 2-araquidonilglicerol (2-AG), que luego activa retrógradamente los receptores CB1 para inhibir la liberación adicional de glutamato.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831868/

Por el contrario, los receptores CB1 en las sinapsis glutamatérgicas suprimen las entradas excitatorias en los receptores glutamatérgicos en las neuronas dopamina. Este mecanismo implica la liberación de glutamato en las sinapsis de la corteza frontal prelímbica y en  el núcleo accumbens en las neuronas espinosas medianas enriquecidas con D1 (D1-MSN).

3.      Activación de la señalización de los endoCannbinoides:

La activación de las aferencias prefrontales de glutamato puede conducir a una depresión a largo plazo (LTD) de las sinapsis glutamatérgicas en el núcleo accumbens, un efecto que también implica la liberación de 2-AG, el receptor CB1 presináptico y la activación del receptor metabotrópico de glutamato 5 postsináptico (mGluR5).  

Mecánicamente la activación del receptor metabotrópico de glutamato 5 postsináptico por el glutamato liberado conduce a la síntesis y liberación de 2-araquidonilglicerol, que luego activa retrógradamente los receptores CB1 para inhibir la liberación adicional de glutamato. Esta activación de CB1R por Cannabinoides endógenos suele ir acompañada a largo plazo de neuronas.

4.      Reutilización y degradación de los endoCannbinoides:

Se ha sugerido que los Cannabinoides endógenos son eliminados del espacio sináptico por un mecanismo de captación seguido de hidrólisis, en un proceso similar al que ocurre con otros neurotransmisores o neuromoduladores como el conocido ejemplo de la recaptación de dopamina por el transportador de dopamina (DAT). Sin embargo, aún no se han identificado «transportadores de membrana endoCannabinoides» específicos.

Conclusión:

El sistema endoCannabinoide es un sistema complejo y fascinante que desempeña un papel crucial en la salud y el bienestar. La investigación sobre este sistema está en curso y se están descubriendo nuevas funciones y aplicaciones terapéuticas para los Cannabinoides todo el tiempo. Existe una necesidad urgente de estudios de alta calidad que examinen receptores, enzimas, señalización, reutilización de los endoCannabinoides y sistema endoCannabinoide

1. Hasbi A, Madras BK, George SR. Endocannabinoid System and Exogenous Cannabinoids in Depression and Anxiety: A Review. Brain Sci. 2023 Feb 14;13(2):325. doi: 10.3390/brainsci13020325. PMID: 36831868; PMCID: PMC9953886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36831868/