El accidente cerebrovascular (ACV) y el uso del Ácido Cannabigerólico  (CBGA). Un componente no psicoactivo del Cannabis, son temas de interés médico que han generado cierta atención en la investigación científica.

El Cannabis sativa y los fitoCannabinoides, una rica historia

El Cannabis sativa tiene una rica historia como medicina basada en plantas, utilizada para tratar afecciones como el dolor crónico, las náuseas, la ansiedad, el insomnio, la anorexia y los espasmos musculares. También se utiliza en el tratamiento de trastornos crónicos como enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas, cáncer esclerosis múltiple y epilepsia. Esta amplia eficacia terapéutica subraya la importancia de dilucidar los mecanismos subyacentes detrás de los diversos beneficios del Cannabis. Desde el punto de vista de la composición, la planta de Cannabis está dominada por una gran clase de productos naturales conocidos como fitoCannabinoides, que poseen propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Al igual que la propia planta, los fitoCannabinoides actúan a través de multitud de mecanismos. Entre ellos se encuentran los receptores acoplados a proteínas G, como los receptores Cannabinoides tipo 1 (CB1) y tipo 2 (CB2) o las vías independientes de CB1/CB2. Además, se ha descubierto que los Cannabinoides afectan a otras dianas biológicas, incluidos los miembros de la familia de canales iónicos de potencial receptor transitorio ².

Por ejemplo, se ha demostrado que el CBD (Cannabidiol) puede afectar la función inmunitaria a través de la modulación de los niveles de calcio intracelular en células como los linfocitos T y los macrófagos.

Entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular. «SOCE»

El término «SOCE» se refiere a la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular (Store-Operated Calcium Entry, por sus siglas en inglés). Esta es una vía importante para el aumento del calcio intracelular en las células inmunitarias, lo que desempeña un papel crucial en la señalización celular y en la función inmunitaria.

El Ácido Cannabigerólico (CBGA)

El Ácido Cannabigerólico  (CBGA) es un precursor ácido no psicoactivo de otros Cannabinoides, como el THC (tetrahidrocannabinol) y el CBD. Aunque la investigación sobre el CBGA aún está en sus primeras etapas, se ha descubierto que tiene varios efectos farmacológicos y mecanismos de acción interesantes. Algunos estudios sugieren que los Cannabinoides, como el Ácido Cannabigerólico, pueden modular la entrada de calcio a través de SOCE en varias células inmunitarias.

Los Cannabinoides son una clase importante de compuestos producidos por la planta Cannabis sativa. Trabajos anteriores han demostrado que los principales Cannabinoides, el Cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), pueden tener algunos efectos beneficiosos sobre el dolor, la inflamación, la epilepsia y las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. Si bien el CBD y el THC representan los dos principales Cannabinoides vegetales, algunas variedades de cáñamo con deficiencias enzimáticas producen principalmente Ácido Cannabigerólico (CBGA) ².

La inhibición del canal TRPM7 por parte del CBGA

Uno de estos mecanismos de acción recientemente identificados es su capacidad para inhibir el canal iónico TRPM7 a través de su dominio quinasa. TRPM7 es un canal iónico de calcio y magnesio que desempeña un papel importante en una variedad de procesos celulares, incluida la regulación del equilibrio de calcio intracelular, la señalización celular y la homeostasis del magnesio.

La inhibición del canal TRPM7 por parte del CBGA podría tener implicaciones significativas en la fisiología celular y en diversas funciones biológicas. Por ejemplo, la regulación del calcio y el magnesio intracelulares es crucial para una variedad de procesos celulares, incluida la proliferación celular, la migración celular, la diferenciación celular y la supervivencia celular. Por lo tanto, la capacidad del CBGA para modular la actividad de TRPM7 podría afectar estos procesos y tener implicaciones en diversas condiciones fisiológicas y patológicas.

Recientemente se describió que CBGA tiene un potente efecto inhibidor tanto a la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular a través de la inhibición de los canales de calcio activado por liberación de calcio (CRAC) como en las corrientes transportadas por el canal quinasa TRPM7. Se descubrió que aproximadamente la mitad de los Cannabinoides probados suprimen las corrientes de TRPM7 hasta cierto punto, siendo el CBGA el que tiene el efecto inhibidor más fuerte sobre TRPM7 ¹.

Se determinó que la inhibición de TRPM7 mediada por CBGA requiere un dominio de quinasa funcional, está sensibilizada tanto por Mg⋅ATP intracelular como por Mg libre y se reduce mediante aumentos de Ca intracelular. Finalmente, se demostró que CBGA inhibe los canales TRPM7 nativos en una línea celular de linfocitos B. En conclusión, y que CBGA es el cannabinoide más potente para suprimir la actividad de TRPM7 y posee potencial terapéutico para enfermedades en las que se sabe que TRPM7 desempeña un papel importante en los Accidente Cerebrovasculares, además para el cáncer y las enfermedades renales ¹.

La inhibición del canal TRPM7 por parte del CBGA, es la más fuerte entre todos los Cannabinoides mayores y menores

En un estudio, se investigó los Cannabinoides mayores y menores más comunes para determinar su eficacia potencial en la función del canal TRPM7. Se encontró que aproximadamente la mitad de los Cannabinoides probados suprimen las corrientes de TRPM7 hasta cierto punto, siendo el CBGA el que tiene el efecto inhibidor más fuerte sobre TRPM7. Se determinó que la inhibición mediada por CBGA de TRPM7 requiere un dominio quinasa funcional, está sensibilizada tanto por Mg⋅ATP intracelular como por Mg libre y se reduce por el aumento del Ca intracelular ².

La supresión de la actividad de TRPM7 posee potencial terapéutico en los Accidente Cerebrovasculares

Se demostró que el CBGA inhibe los canales nativos de TRPM7 en una línea celular de linfocitos B. En conclusión, se mostró que el CBGA es el cannabinoide más potente en la supresión de la actividad de TRPM7 y posee potencial terapéutico para enfermedades en las que se sabe que TRPM7 desempeña un papel importante, en los Accidente Cerebrovasculares y además para el cáncer y las enfermedades renales ².

El inhibidor de TRPM7 más potente conocido. La Waixenicina A

El inhibidor de TRPM7 más potente y selectivo en la actualidad es la Waixenicina A, un diterpeno xenicano de origen marino aislado del coral blando Sarcothelia edmondsoni. La actividad de la Waixenicina A está regulada por el Magnesio libre intracelular y su potencia reducida en las células de sobreexpresión de TRPM7/K1648R que albergan una mutación puntual en el dominio quinasa. Esto sugiere que la Waixenicina A suprime las corrientes TRPM7 a través de Magnesio-mecanismo dependiente en el dominio de la quinasa o en una ubicación que interactúa con este dominio ².

Estos resultados muestran que el CBGA parece poseer propiedades similares a la Waixenicina A en el sentido de que el CBGA hace sinergia con el Magnesio intracelular y Magnesio · ATP para bloquear la actividad del canal TRPM7. Proponen que el Magnesio libre intracelular y Magnesio ⋅ATP facilitan la unión y coordinación de la molécula de CBGA en el propio dominio quinasa o en algún sitio alostérico que interactúa con el dominio quinasa y, en última instancia, da lugar a la inhibición de la actividad del canal TRPM7. Estos datos proporcionan una buena evidencia circunstancial para el requisito de una actividad quinasa funcional en lugar de una demostración directa de que el CBGA se une al dominio quinasa en sus sitios catalíticos, aunque este sigue siendo un escenario intrigante. Esto espera un trabajo bioquímico/estructural adicional similar al proporcionado para otros agonistas y antagonistas de TRPM7 ².

El CBGA y la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular (CRAC)

El CBGA puede considerarse ahora como un potente inhibidor submicromolar tanto de la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular (CRAC). A través de los canales CRAC en el lado extracelular, como de la entrada de calcio y magnesio a través de los canales TRPM7 en el lado citosólico. La inhibición de los canales CRAC puede tener potencial terapéutico en diversas afecciones médicas, principalmente aquellas que implican una disfunción del sistema inmunitario o una desregulación del calcio y, en particular, aquellas en las que los linfocitos desempeñan un papel destacado. Algunas de las afecciones médicas en las que los inhibidores de los canales CRAC pueden ser terapéuticamente útiles incluyen trastornos autoinmunes y alérgicos, rechazo de trasplantes, enfermedades pancreáticas, dolor crónico, y varios tipos de cáncer. Los efectos inhibidores adicionales del CBGA sobre TRPM7 no solo pueden potenciar la supresión de la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular. A través de la regulación de los canales CRAC a través de su dominio quinasa, sino que también pueden potenciar la supresión de la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular. Pero también ofrecen áreas terapéuticas adicionales en las que TRPM7 desempeña un papel importante por sí mismo. Esto incluye accidente cerebrovascular, y además hipertrofia cardíaca, arritmias y contracción del músculo liso vascular, trastornos neurológicos como Alzheimer, Parkinson, epilepsia, e isquemia, trastornos renales, y varios tipos de cáncer ².

Se demostró la actividad inhibidora de los Cannabinoides en la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular SOCE. Mediante una combinación de métodos que incluyen ensayos de activación de células T, producción de citocinas y mediciones electrofisiológicas. También se descubrió un mecanismo de acción no reconocido previamente debido a la inhibición de los canales CRAC y la resultante supresión la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular. Esta actividad inhibidora de la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular podría ser fundamental en el desarrollo de terapias alternativas para la inflamación mediada por células T ¹.

Cannabinoides carboxilados versus descarboxiladas, como terapéuticos

Es importante destacar que se demostró que los Cannabinoides carboxilados provocan una inhibición más potente de la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular en comparación con las formas descarboxiladas, que en general carecen de psicoactividad y, por lo tanto, pueden ser más deseables como terapéuticos. Además, se mostró las diferencias en potencia entre los Cannabinoides dentro de la misma línea celular, así como entre líneas celulares, y que el efecto séquito podría verse influenciado no solo por los Cannabinoides específicos sino también por los tipos de células específicos a los que se dirige. En conjunto, estos datos ilustran la complejidad y el potencial prometedor de las terapias basadas en Cannabinoides y Cannabis contra la inflamación mediada por la entrada de calcio dependiente del almacenamiento intracelular ¹.

Es importante tener en cuenta que la investigación sobre el CBGA relacionada con su interacción con TRPM7 y los inhibidores de los canales CRAC, aún están en sus primeras etapas, y se necesitan más estudios para comprender completamente los mecanismos subyacentes y las implicaciones de este hallazgo. Además, se necesita investigación adicional para explorar el potencial terapéutico del CBGA y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos.

1. Suzuki S, Wakano C, Monteilh-Zoller MK, Cullen AJ, Fleig A, Penner R. Cannabigerolic Acid (CBGA) Inhibits the TRPM7 Ion Channel Through its Kinase Domain. Function (Oxf). 2023 Dec 7;5(1):zqad069. doi: 10.1093/function/zqad069. PMID: 38162115; PMCID: PMC10757070. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10757070/pdf/zqad069.pdf
2. Faouzi M, Wakano C, Monteilh-Zoller MK, Neupane RP, Starkus JG, Neupane JB, Cullen AJ, Johnson BE, Fleig A, Penner R. Acidic Cannabinoids Suppress Proinflammatory Cytokine Release by Blocking Store-operated Calcium Entry. Function (Oxf). 2022 Jul 8;3(4):zqac033. doi: 10.1093/function/zqac033. PMID: 35910331; PMCID: PMC9334010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9334010/pdf/zqac033.pdf