Se ha descrito que mejorar el tono de los Cannabinoides endógenos puede inducir efectos beneficiosos sobre la evolución de la enfermedad de Alzheimer. Además que el sistema endocannabinoide regula numerosos aspectos de la fisiología circadiana relevantes para la neurobiología del envejecimiento.

El CBD es una de las sustancias mejor estudiadas que se encuentran en el Cáñamo, y dado del posible efecto ventajoso de esta sustancia sobre el envejecimiento, este articulo habla sobre este tema.

El Cannabidiol (CBD) es un Cannabinoide no psicoactivo de origen natural que se encuentra en el Cannabis sativa, comúnmente conocido como Cannabis o Cáñamo. Aunque los productos de CBD actualmente disponibles no cumplen con los estándares de seguridad de la mayoría de las autoridades de seguridad alimentaria para ser aprobados como suplemento dietético o aditivo alimentario, el CBD ha ganado una amplia atención en los últimos años debido a sus diversos beneficios como fármaco y sus usos potenciales para la salud ².

La Asamblea General de las Naciones Unidas declaró los años 2021-2030 como la “Década de Envejecimiento Saludable”: un desafío para la cooperación internacional que se espera sea lo más amplia posible, para mejorar los niveles de atención social, médica y de investigación. Para mejorar la vida de las personas mayores ¹.

Este desafío implica prestar gran atención al estudio de todos los procesos que pueden acelerar el envejecimiento humano, que se asocia con la degeneración gradual de las estructuras y el funcionamiento de los órganos vitales, pero también, por supuesto, a cómo afrontar las molestias síntomas que aparecen. Es necesario centrar la atención tanto en lo social, en lo psicológico e incentivar en encontrar y validar enfoques apropiados o incluso innovadores en tratamientos farmacológicos. Un número creciente de informes científicos indican que un microbioma humano sano es apoyado por el “endocannabinoidoma” ¹.  

El nombre endocannabinoidoma se ha propuesto para el conjunto completo de mediadores lipídicos llamados Cannabinoides endógenos o endoCannabinoides, como la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol. Relevantes para la bioquímica y señalización farmacológica mediante la unión a una red generalizada de receptores Cannabinoides compuestos por los llamados CB1 y CB2, presentes en todo el cuerpo de los vertebrados, incluido el hombre ¹.

Uno de los nuevos enfoques posibles y prometedores para la gestión del envejecimiento implica una sustancia que se encuentra naturalmente en la planta de cáñamo llamada Cannabidiol (CBD). En general, el uso de sustancias específicas del Cáñamo y su posible uso terapéutico han recibido una mayor atención durante los últimos años para el tratamiento de muchas enfermedades, especialmente el dolor crónico persistente ¹.  

El endocannabinoidoma exhibe funciones antiinflamatorias y anticitotóxicas de barreras y puede modularse positivamente mediante la administración de fitoCannabinoides u otros ligandos agonistas de los receptores Cannabinoides o incluso por interacciones con potenciadores de las actividades endoCannabinoides sin unión a receptores Cannabinoides, por ejemplo, inhibidores de la biodegradación de endoCannabinoides ¹.

El CBD se conoce principalmente por sus efectos terapéuticos en el control de las crisis epilépticas, la psicosis, la ansiedad, el dolor (neuropático) y la inflamación, la influencia del CBD en la función cerebral también ha despertado el interés de investigadores e individuos que buscan mejorar el rendimiento cognitivo ².

Después cinco años de experiencia utilizando terapias con Cannabinoides, 16 expertos seleccionados por Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. Evaluaron los resultados médicos con el uso médico del CBD y otorgaron la Patente Estadounidense N° 6.630.507 de 2013. A través del Departamento de Salud y Servicios Humanos, para el uso médico del CBD. Y se refirieron sobre la evidencia científica suficiente para el uso médico del CBD así ¹:

Una terapia eficaz de Cannabinoides para el tratamiento de las siguientes enfermedades:

(a) Dolor en adultos;

(b) Náuseas y vómitos durante quimioterapia;

(c) Espasticidad en la esclerosis múltiple;

Se sugiere que con el uso de Cannabinoides podría haber un beneficio para el tratamiento en las siguientes enfermedades:

(a) Trastornos secundarios del sueño;

(b) Pérdida de apetito;

(c) Intestino irritable síndrome;

(d) Síndrome de Tourette;

(e) Ansiedad;

(f)  Lesiones por estrés postraumático;

(g) Cáncer;

(h) Epilepsia;

(i)  Varias vías neurodegenerativas.

Y podría llegar el momento en el desarrollo y aprobación de nuevos fármacos Cannabinoides para el tratamiento en las siguientes enfermedades:

(a) Daños neurológicos en casos de accidente o lesión cerebrovascular;

(b) Enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer incluyendo la enfermedad de Parkinson y la infección por VIH.

En los 10.000 artículos sobre Cannabis o Cannabinoides que se encuentran en Las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU. La información de resultados muestra una evidencia sustancial sobre su efectividad para el tratamiento del dolor en adultos, náuseas, vómitos y espasmos inducidos por con esclerosis múltiple y la quimioterapia ¹.  

El fitocannabinoide CBD es una sustancia altamente lipófila y con un gran volumen de distribución y biodisponibilidad pobre después de la administración oral, (en tan solo el 6%). Administrado por vía oral, sufre un importante efecto de primer paso hepático en términos de preeliminación sistémica y una gran parte de la dosis se excreta sin cambios en las heces. El Cannabidiol se distribuye rápidamente en órganos bien vascularizados como el pulmón, el corazón, el cerebro y el hígado. Se redistribuye rápidamente al cerebro y tejido graso ¹.  

El CBD puede acumularse en los tejidos adiposos después de una administración crónica. Se metaboliza, particularmente en el hígado, por las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 y además por CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2D6. La vida media de eliminación se clasifica de 2 a 5 días después de la administración oral crónica; se reportó entre 1.4 y 10,9 horas después del aerosol bucal, 24 horas después de la vía intravenosa y 31 horas después de fumar (dosis únicas) ¹.

La farmacodinamia del CBD se basa particularmente en mecanismos mediados por receptores; sin embargo, también ha sido recientemente demostrado que intervienen algunos mecanismos indirectos. Los modos principales consisten en modulación alostérica negativa de los receptores Cannabinoides CB1 (lo que lleva a una disminución de la eficacia). Agonistas del Cannabinoide endógeno Anandamida o fitocannabinoide delta-9-tetrahidrocannabinol y antagonismo/agonismo inverso en receptores Cannabinoides CB2.

Además, se ha demostrado antagonismo en el receptor GPR55. Se ha demostrado que, en relación con las estructuras antes mencionadas, el CBD también actúa como agonista/antagonista inverso de los receptores Cannabinoides CB1 y un modulador negativo alostérico de los receptores Cannabinoides CB2.

El CBD afecta a una gran cantidad de tipos y subtipos de receptores, por lo que no es de extrañar que sus acciones documentadas sean muy diferentes y hayan sido descritas en tanto a nivel preclínico como clínico. La evidencia clínica inicial sugiere que el CBD tiene un perfil de seguridad adecuado, y los efectos mejor identificados del CBD son ¹:

(a) La indicación para el CBD, más frecuente mencionada y de amplia aceptación, es su efecto antiepiléptico, se considera un medicamento anticonvulsivo eficaz. El mecanismo de acción exacto en estas indicaciones no se comprende completamente. Sin embargo, el CBD es conocido para reducir la hiperexcitabilidad neuronal mediante la modulación del calcio intracelular a través de la proteína G. Receptor acoplado a proteína (GPR55) y receptor transitorio potencial vanilloide (TRPV-1).

(b) Se ha informado los efectos del CBD en los ataques de espasmos dentro del síndrome de Dravet (un grave trastorno epiléptico que suele observarse en la infancia asociado con convulsiones resistentes al tratamiento, con una alta tasa de mortalidad). En un estudio doble ciego controlado con placebo realizado con 120 pacientes. El CBD se administró como complemento del tratamiento epiléptico estándar y disminuyó la frecuencia de los espasmos durante 14 días tanto en los niños como en los adolescentes que padecían del síndrome de Dravet.

(c) Finalmente, el CBD fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2018 como un fármaco antiepiléptico complementario en niños de 2 años con síndrome de Dravet y Síndrome Lennox-Gastaut (epilepsia sintomática causada por una lesión o malformación cerebral con manifestaciones hasta los 5 años de edad), y también fue aprobado por la Asociación Europea de Medicamentos Agencia (EMA) en 2019. Un preparado registrado con el nombre comercial de Epidyolex ya está disponible en forma de solución oral.

Un informe de caso “legendario” ya describió la administración de CBD a una niña de 5 años. Esta niña experimentó la primera convulsión en forma de estado epiléptico prolongado a los 3 meses de edad y la terapia con fármacos antiepilépticos “clásicos” fracasó por completo.  A la niña se le administró extracto de Cannabis con un alto contenido de CBD, lo que redujo las convulsiones a una frecuencia de casi 50 ataques convulsivos por día a 2-3 convulsiones por mes (es decir, >90% de reducción en las convulsiones tónico-clónicas generalizadas) ¹.

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por el depósito parenquimatoso de β-amiloide en placas y la acumulación intraneuronal de proteína tau hiperfosforilada, lo que induce inflamación crónica y daño oxidativo. Varios estudios mostraron un papel potencial del CBD en la inhibición de la progresión de la enfermedad de Alzheimer ².

El envejecimiento es un proceso universal de cambios moleculares y fisiológicos que son significativos. Se asocia significativamente con la susceptibilidad a las enfermedades y eventualmente conduce a la muerte. Debido a la implicación del sistema endocannabinoide en muchos procesos, funciones y roles fisiológicos y regulatorios. Hay muchos informes sobre la influencia del sistema endocannabinoide en este proceso ¹.  

Por ejemplo, se ha descrito que mejorar el tono de los Cannabinoides endógenos puede inducir efectos beneficiosos sobre la evolución de la enfermedad de Alzheimer o que el sistema endocannabinoide regula numerosos aspectos de la fisiología circadiana relevantes para la neurobiología del envejecimiento ¹.  

La progresión del envejecimiento está determinada por el equilibrio entre los procesos dañinos relacionados que contribuyen con el envejecimiento y la actividad de los mecanismos de defensa homeostáticos. Se cree que sistema endocannabinoide hace parte de estas últimas acciones ¹.  

 

Con el envejecimiento de la población a nivel mundial, hay un aumento en Enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, que provocan un deterioro cognitivo. Por lo tanto, es necesario un enfoque terapéutico más eficiente para incluir modificadores de la enfermedad que podrían retrasar o mitigar la progresión de la enfermedad, y dado que el perfil farmacológico y los efectos del CBD dentro del sistema endocannabinoide son similares, se puede esperar que esta sustancia pueda Influir de forma positiva y significativa en el proceso de envejecimiento ¹.  

 

El Cannabidiol es conocido por su capacidad para disminuir el estrés oxidativo, la neuroinflamación y el mal plegado de proteínas, y juega un papel en varios modelos preclínicos y clínicos de trastornos neurológicos, lo que sugiere su potencial uso terapéutico en este campo ¹.

 

Se informó que el tratamiento con CBD reduce la producción de β-amiloide, la fosforilación de tau y la neuroinflamación in vitro. Estos efectos también se observaron en estudios in vivo donde el tratamiento con CBD suprimió la respuesta neuroinflamatoria inducida por la deposición de β-amiloide en ratones y ratas, además estimuló la neurogénesis del hipocampo retrasando así la progresión de la enfermedad ².

 

Se ha demostrado en un modelo con ratones con enfermedad de Alzheimer, en estudios preclínicos que el sistema endocannabinoide mejora el reconocimiento espacial y la memoria,  también disminuye la ansiedad. Estos ratones empezaron con enfermedad de Alzheimer a los 11 meses de edad. Se les administró CBD (0, 3 o 30 mg/kg) al día por vía oral durante 60 días. Después de treinta días de tratamiento, se probaron los siguientes parámetros: aprendizaje y memoria. (Laberinto en T y reconocimiento de objetos novedosos), actividad en campo abierto y ansiedad en niveles elevados ¹.

 

Los ratones que recibieron CBD a 30 mg/kg mejoraron significativamente el aprendizaje y memoria en el laberinto en T, en comparación con el grupo de control, y el CBD también condujo a mejoras novedosas de memoria y reconocimiento de objetos. El efecto probablemente se debió a las propiedades antioxidantes de CBD, que sugiere el Cannabidiol como un tratamiento potencial para la Demencia relacionada con la edad ¹.  

 

Además, se obtuvieron resultados similares en otro estudio de 14 meses. Donde ratones transgénicos, en los que el CBD administrado crónicamente mejoró significativamente la memoria y la referencia espacial, Además, suprimió un comportamiento similar a la ansiedad y miedo contextual. Por lo tanto, los autores del estudio sugirieron el potencial de su uso en el tratamiento de alteraciones del comportamiento relacionadas con ciertas enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o la Demencia Fronto-Temporal, incluidos Déficits Cognitivos ¹.

 

El CBD también mejoró el rendimiento cognitivo, que normalmente se ve afectado en la enfermedad de Alzheimer. Más específicamente, el tratamiento a largo plazo con CBD (20 mg/kg/día durante 8 meses) evitó el desarrollo de un déficit de reconocimiento social en un modelo de ratón transgénico de enfermedad de Alzheimer. Además, el tratamiento subcrónico con CBD (20 mg/kg al día durante 1 semana, 3 veces por semana durante las siguientes 2 semanas) previno el deterioro cognitivo en ratones inyectados con β-amiloide, como lo demuestra su desempeño en la prueba del laberinto de agua de Morris. Estos efectos positivos sobre el funcionamiento cognitivo se asociaron con una reducción de la neuroinflamación ².

 

Un estudio muy reciente investigó los efectos antiinflamatorios y antienvejecimiento del CBD que mejoran la memoria en ratas inducidas por una dieta deficiente en vitamina D3. Se encontró que El CBD interactúa con los receptores CYP2R1, CYP27B1, CYP24A1 y la vitamina D. Esto llevó al aumento de los metabolitos de la vitamina D3 en estas ratas.  Lo que mejoró la memoria y redujo la inflamación y el envejecimiento mediante la modulación de enzimas antioxidantes, glutatión peroxidasa, citoquinas y neurotransmisores ¹.  

 

Una visión muy interesante por un reciente estudio preclínico de prueba de concepto sobre el posible beneficio del CBD en patologías de carácter y el deterioro de la memoria. Analizando el efecto del CBD en el metabolismo cerebral en un modelo de rata con enfermedad de Alzheimer inducida por estreptozotocina. En comparación con el grupo de animales de control (solución salina), la emisión de positrones en la tomografía mostró un nivel significativamente mayor de metabolismo de la glucosa en la vena lateral, zona del utrículo. También se observaron diferencias significativas en los niveles metabólicos, principalmente en el cuerpo estriado, la corteza motora, el hipocampo y el tálamo ¹.  

 

Los efectos observados podrían ser particularmente importantes si se considera que una menor utilización de glucosa es una de las primeros signos persistentes de la Demencia  y del Alzheimer. Los Cannabinoides, a través de los receptores CB2, afectan la actividad de la microglía de forma dependiente de la edad. Se ha demostrado que los agonistas de alta afinidad de TRPV2, incluido el CBD, aumentan significativamente la capacidad de la microglía para fagocitar el beta amiloide activando TRPV2; el bloqueo de estos receptores tiene el efecto contrario ¹.  

 

Además de reprimir neuroinflamación, el CBD también mejora significativamente la función mitocondrial y la producción de adenosín trifosfato (ATP), nuevamente en correlación con la actividad de TRPV2 ¹.

 

Los mecanismos que subyacen al efecto neuroprotector del CBD contra la progresión de la enfermedad de Alzheimer aún no se han dilucidado por completo. Cada vez hay más pruebas de que el efecto está mediado por la activación de PPARγ y la posterior inhibición del factor nuclear Kappa B. Sin embargo, también se ha propuesto la mediación a través de receptores alternativos, incluida la activación de la vía TRPV1 y PI3K/Akt . Se justifican estudios futuros que determinen los mecanismos subyacentes ².

 

También se prestó interés a la potencialidad del CBD actuando como regulador farmacológico de la red de homeostasis de proteínas, particularmente en términos de su efecto neuroprotector y funciones de limpieza agregadas en los trastornos neurodegenerativos. Se ha concluido que El CBD podría ser un modulador útil para revertir no solo la neurodegeneración asociada a la edad (proteinopatías, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington), sino también otros trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas ¹.  

 

Actualmente, también disponemos de datos clínicos sobre el uso del CBD en el tratamiento de pacientes con Demencia ya desarrollada, aunque todavía se trata de grupos de pacientes más pequeños.  Un ejemplo es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 60 pacientes. diagnosticados con trastornos neurocognitivos importantes y alteraciones del comportamiento asociadas. Fueron asignados al azar para recibir un placebo y aceite de Cannabis (295 mg de CBD y 12,5 mg de THC por mililitro) tres veces al día durante 16 semanas ¹.  

 

El estudio evaluó la disminución en la puntuación de agitación aplicando la escala de Cohen-Mansfield. Se logró al menos una disminución de cuatro puntos al final del estudio en el 60% de los pacientes tratados con aceite de Cannabis, una disminución del 30% en el grupo de placebo. El tratamiento fue muy bien tolerado por los pacientes con perfiles de eventos adversos similares en ambos brazos del estudio ¹.  

 

Anteriormente, el modelo Caenorhabditis Elegans demostró que la esperanza de vida está estrechamente relacionada con la actividad de los genes responsables de la autofagia, un proceso catabólico lisosomal que determina la homeostasis celular y también se relaciona con la neuroprotección a nivel del sistema nervioso central. Artículos publicados recientemente describen de manera bastante convincente la capacidad del CBD para regular el proceso de autofagia, aunque el mecanismo exacto de esta regulación aún no se ha entendido completamente ¹.  

Existe un número cada vez mayor de estudios de investigación preclínicos y clínicos que confirman repetidamente el potencial de la terapia con CBD en diversas condiciones patológicas.

Con una investigación importante, el CBD tiene el potencial de satisfacer las necesidades de atención médica de diferentes grupos de pacientes neurológicos y psiquiátricos. Los estudios actuales indican que el CBD interactúa con varios GPCR, como CB1, CB2, GPR55, 5-HT1A, adenosina A2a, receptores opioides y dopaminérgicos, pero también puede ejercer su acción mediante la activación de canales iónicos (por ejemplo, TRPV1 y dependientes de voltaje, como canales de sodio y potasio) y a través de factores de transcripción (p. ej., PPARγ), dirigiéndose así a múltiples vías y mecanismos de acción que pueden contribuir a diferentes aplicaciones terapéuticas ².

Se han utilizado modelos de enfermedades cerebrales animales y humanas para investigar los efectos conductuales del CBD. Además, los métodos de imágenes cerebrales como la resonancia magnética funcional y el EEG han permitido evaluar la influencia del CBD en el funcionamiento del cerebro. Una revisión de los datos conductuales y de neuroimagen disponibles indica que un concepto de fármaco es viable ².

Las investigaciones actuales indican que el CBD es eficaz para controlar la epilepsia, especialmente cuando se administra en una etapa temprana, y puede usarse para controlar la ansiedad y la depresión de manera eficaz. Sin embargo, si bien existe el concepto de que el CBD puede ser una solución para los trastornos neurogenerativos, la psicosis y el dolor crónico, las investigaciones que se han realizado aún no son concluyentes y, con demasiada frecuencia, se basan en estudios preclínicos. Además, se necesita más investigación para definir la dosis correcta. Garantizar que se respete la dosis es un desafío real, ya que se podría abusar del medicamento ².

Según los resultados de los estudios clínicos disponibles, el CBD ha demostrado claramente eficacia terapéutica en la población humana de edad avanzada ¹.  

La frecuencia de los efectos secundarios es comparable a otras clases de medicamentos, y los riesgos de usar CBD en pacientes de edad avanzada son calificados como moderados ¹.  

Se recomienda continuar con estudios clínicos, que proporcionen resultados que podrían utilizarse en la regulación directrices para las aplicaciones terapéuticas del CBD en la atención médica clínica en humanos.

1. AMA Style. Trojan V, Landa L, Šulcová A, Slíva J, Hřib R. The Main Therapeutic Applications of Cannabidiol (CBD) and Its Potential Effects on Aging with Respect to Alzheimer’s Disease. Biomolecules. 2023; 13(10):1446.https://doi.org/10.3390/biom13101446. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10604144/pdf/biomolecules-13-01446.pdf
2.  Schouten M, Dalle S, Mantini D, Koppo K. Cannabidiol and brain function: current knowledge and future perspectives. Front Pharmacol. 2024 Jan 15;14:1328885. doi: 10.3389/fphar.2023.1328885. PMID: 38288087; PMCID: PMC10823027. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10823027/pdf/fphar-14-1328885.pdf