Efectos directos e indirectos de los Cannabinoides sobre el Cáncer
Estudios, demuestran que tanto los Cannabinoides como los endoCannabinoides ofrecen una importante alternativa para el tratamiento del Cáncer. Un aspecto de gran interés es el hecho de que estos compuestos son selectivos para ejercer sus acciones citotóxicas sobre células cancerosas, dejando libres las células normales.
Los avances científicos en el campo de la química y de la medicina se han apropiado la inquietud popular que desde hace muchos años utiliza los recursos que ofrece la naturaleza. La planta Cannabis Medicinal ha sido tradicionalmente utilizada con propósitos medicinales, así como con fines recreativos. Sin embargo, sus importantes efectos psicoactivos han constituido una limitante para su uso. Algunos gobiernos han comenzado a permitir su uso de forma controlada, con fines medicinales. El descubrimiento de compuestos endógenos con propiedades similares a los Cannabinoides (endoCannabinoides), y el previo conocimiento de los receptores CB1 y CB2, sobre los cuales actúan, ha despertado gran interés en el mundo entero por descubrir nuevas rutas terapéuticas para el tratamiento de diferentes patologías ¹.
Las investigaciones sugieren que los Cannabinoides, incluido el Cannabidiol (CBD), pueden tener propiedades anticancerígenas. Los estudios preclínicos han demostrado que los Cannabinoides son citotóxicos contra las células cancerosas. El CBD se muestra prometedor para el tratamiento del Cáncer porque carece de las propiedades psicoactiva del delta-9-tetrahidrocannabinol (THC).
Las posibilidades de aprovechar la estructura de los endoCannabinoides para diseñar nuevas moléculas con actividad antineoplásica están llevando a enfrentar este reto, buscando fármacos tan eficaces como los actualmente utilizados, pero con menos efectos tóxicos. Se está avanzando en el conocimiento de los aspectos moleculares de muchos de estos compuestos, así como en las rutas bioquímicas sobre las cuales actúan ¹.
Por otra parte, por el desconocimiento del tema, por falta de interés, o por prejuicios, una minoría de oncólogos se siente capacitado para asesorar a adultos con Cáncer sobre cuestiones relacionadas con el Cannabis Medicinal. Los adultos con Cáncer acceden con frecuencia a información sobre el Cannabis Medicinal de fuentes no médicas como los dispensarios de Cannabis Medicinal ².
Posibles mecanismos de acción de los endoCannabinoides en su actividad antineoplásica
Los investigadores han propuesto diferentes mecanismos a través de los cuales los Cannabinoides y los endoCannabinoides ejercen su acción anticancerígena. Los estudios más relevantes acerca de la manera como los endoCannabinoides parecen ejercer su acción antineoplásica, y algunas formas de conseguirlo ¹.
Bloqueo de las enzimas que inactivan la acción antineoplásica de los endoCannabinoides
Se ha demostrado que los niveles de Cannabinoides endógenos, principalmente anandamida, resultan ser considerablemente más altos en células cancerosas y premalignas que en tejidos normales. Así, se han hecho intentos por incrementar la concentración local de endoCannabinoides en las células tumorales, bloqueando su sistema de transporte o las enzimas que los inactivan, como la monoacilglicerol lipasa (MAGL) y la amidohidrolasa de ácido graso (FAAH). De esta manera, se han inducido los efectos antitumorales de las rutas de señalización de los receptores Cannabinoides (CB) en varios tipos de Cáncer, como los de tiroides, cerebro y próstata ¹.
El bloqueo del metabolismo de la etanolamina
Puede resultar útil en el control del Cáncer, ya que además de incrementar los niveles de este endoCannabinoide, evita la generación de etanolamina. Sin embargo, se ha observado que las sustancias hasta ahora ensayadas para bloquear las enzimas que degradan la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol, así como el inhibidor del transporte de anandamida VDM1, tienen algunos efectos colaterales diversos e inespecíficos, lo cual hace pensar en diseñar modificaciones estructurales de dichos compuestos con el propósito de conseguir una acción más específica y limpia sobre la degradación y transporte de los endoCannabinoides.
Esta estrategia convendría ensayarla paralelamente con consideraciones acerca de los ritmos biológicos celulares que pudieran alterar el comportamiento de las células cancerígenas, así como el momento de mayor activación de las MAGL y FAAH, lo cual 264 VITAE constituiría hasta ahora un criterio novedoso en la lucha por la búsqueda de nuevas herramientas contra el Cáncer ¹.
Efectos directos e indirectos de los Cannabinoides sobre el Cáncer
Se pueden explicar a través de diferentes mecanismos de acción.
A través de su unión a receptores CB, afectando así las rutas de señalización celular
Se sabe que los Cannabinoides exógenos pueden atacar directamente las células cancerosas a través de su unión a receptores CB, afectando así las rutas de señalización celular, lo cual puede inducir la supresión del crecimiento celular, así como su muerte, o inhibir la migración.
Por interferencia con el sistema inmune para inhibir el proceso de angiogénesis
Los Cannabinoides pueden actuar indirectamente, inhibiendo el proceso de la angiogénesis o por interferencia con el sistema inmune ¹.
Otro mecanismo a través del cual actúan es la inhibición de la angiogénesis, bloqueando los factores proangiogénicos o por efecto directo sobre la formación de vasos in vivo. Esto ha sido especialmente estudiado en Cáncer de piel, tiroides y gliomas, ya que se ha observado que los Cannabinoides inhiben la producción del factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF ¹.
Inducen la muerte celular a través de la síntesis de ceramida
En tumores cerebrales, los Cannabinoides, producen apoptosis por que estimulan la síntesis de ceramida de novo e inducen la muerte celular ¹.
Actúa en los receptores de prolactina, la prolactina misma, y sobre los receptores CB1
En el Cáncer de mama, Influyen en la subregulación de los receptores de prolactina, contrarrestan los efectos proliferativos de la prolactina misma y actúan sobre los receptores CB1. Puesto que éste puede ser dependiente de hormonas como los estrógenos y la prolactina. Y se ha demostrado que, además, inhiben el Cáncer de seno por acción directa sobre receptores CB1 ¹.
Modulando el metabolismo de la glucosa
Los Cannabinoides y el potencial de la infusión de Cannabis Medicinal como terapia alternativa para el tratamiento y manejo del Cáncer de mama por su efecto antiproliferativo. Esto se refleja en la capacidad de la infusión para modular el metabolismo de la glucosa, inhibiendo así la producción de energía y el suministro glucolítico de intermediarios para las principales vías biosintéticas; metabolismo de los lípidos; metabolismo de aminoácidos; metabolismo de las vitaminas; y metabolismo de nucleótidos, al tiempo que induce apoptosis y necrosis en células de Cáncer de mama ³.
La infusión de Cannabis Medicinal puede usarse como terapia complementaria para mejorar la terapia del Cáncer de mama. Debido a la baja inhibición de las células viables en comparación con la doxorrubicina (terapia de elección anticancerígena) ³.
En el Cáncer de próstata incurren al menos cuatro factores sobre los cuales actúan los Cannabinoides
Por una parte, en sus células se expresan niveles superiores de receptores CB1 y CB2 que en las células normales de próstata; en segundo lugar, en las células cancerosas de próstata también se expresan receptores de prolactina; y finalmente, actúan en el receptor del factor de crecimiento endotelial, EGFR, encontrado en tales células ¹.
Los Cannabinoides actúan sobre los tres factores, controlando de esta manera el crecimiento de las células anormales. La acción sobre los EGFR resulta en una inhibición de la proliferación en el día 3 y en muerte celular masiva en el día 5 por apoptosis/necrosis ¹.
Además, ya se discute sobre otras acciones de los Cannabinoides sobre el Cáncer de próstata, que subregulan el receptor de andrógenos y el antígeno específico de próstata ¹.
Alguna evidencia preclínica indica el potencial quimioterapéutico del CBD en las células de Cáncer de próstata. Petrocellis et al. demostró que el CBD inducía la muerte celular a través de una mayor apoptosis en células sensibles a los andrógenos, mediada en parte por el antagonismo del receptor transitorio del canal iónico potencial metastatina, que participa en la supervivencia de las células del Cáncer de próstata dependiente del receptor de andrógenos ⁴.
Inducen apoptosis de células anormales a través de efectos mediados por receptores CB1
En Cáncer de colon también se expresan receptores CB1 y CB2, y se sabe que los Cannabinoides Inducen apoptosis de estas células anormales a través de efectos mediados por receptores CB1 ¹.
En un tratamiento con cisplatino y el Cannabidiol, la inanición sérica intermitente puede funcionar de forma sinérgica en diferentes líneas celulares de Cáncer colorrectal ⁵.
Efectos mediados por receptores CB2
Actualmente se avanza en el entendimiento de si los Cannabinoides son realmente efectivos en condiciones como la Leucemia Mieloide Aguda, síndromes mielodisplásicos o desórdenes mieloproliferativos, ya que ha sido documentado que estas condiciones expresan receptores CB2 ¹.
Posible influencia de los ritmos circadianos en el efecto anticancerígeno de los Cannabinoides y endoCannabinoides
Los ritmos circadianos en los seres humanos gobiernan un gran número de funciones fisiológicas, incluyendo el ciclo sueño-despertar, la producción de hormonas, la formación y liberación de neurotransmisores y el ciclo celular, entre otros. Así, los ritmos biológicos juegan un papel importante tanto en la salud como en la enfermedad. Por esta razón, en la actualidad se está haciendo un gran esfuerzo por conocer los parámetros de la cronofarmacología, que permitan una acción cronoterapéutica eficaz y potencialmente exenta de las complicaciones que trae el uso de fármacos en horarios establecidos sin tener en cuenta los ciclos circadianos ¹.
Estudios de varios agentes antineoplásicos han demostrado que cada uno posee un patrón de acción cronofarmacológica óptimo, de acuerdo con la fase del ciclo celular en la cual ejercen su acción citotóxica. Así, el 5-fluorouracilo (5-FU) presenta un pico máximo de acción citotóxica a las 4 p.m. para pacientes con Cáncer cuya actividad es diurna, y posiblemente resultará diferente en pacientes con Cáncer cuya actividad sea nocturna. Hasta el momento es poco lo que se ha hecho al respecto, considerando la acción antineoplásica de los Cannabinoides y endoCannabinoides ¹.
El Cannabis Medicinal tiene el potencial de modular algunos de los síntomas más prevalentes en el Cáncer, ya sean derivados del propio tumor o de los tratamientos antitumorales. Sin embargo, la escasez de evidencia científica sobre su eficacia y el estigma histórico ocasiona un problema para que los profesionales médicos puedan elegirlo como una opción terapéutica para sus pacientes. Es claro la influencia del Cannabis Medicinal en los síntomas más prevalentes y debilitantes en Cáncer, incluyendo el dolor, las náuseas y los vómitos inducidos por quimioterapia, la neuropatía periférica inducida por quimioterapia, y la anorexia y la pérdida de apetito ⁶.
Síntomas como dolor, náuseas y ansiedad son comunes en personas con Cáncer. El tratamiento de estos problemas suele ser un desafío. Los productos de Cannabis Medicinal pueden ser útiles para reducir la gravedad de estos síntomas. Si bien algunos estudios incluyen datos sobre la prevalencia del consumo de Cannabis Medicinal entre pacientes con Cáncer, los datos detallados siguen siendo limitados y ninguno ha informado sobre la prevalencia del consumo de Cannabidiol (CBD) ⁷.
Los pacientes adultos con Cáncer que asistieron un gran Centro Oncológico Integral designado por el NCI completaron un cuestionario detallado centrado en el Cannabis Medicinal entre 2021 y 2022. Los participantes elegibles fueron diagnosticados con Cáncer invasivo y tratados en los últimos 12 meses. Se pregunto respecto al consumo de Cannabis Medicinal. Aproximadamente el 15% informaron un consumo actual de Cannabis Medicinal (definido como el consumo en los últimos 12 meses). Entre los cuales, el 75% informó haber consumido Cannabis Medicinal en la última semana. Entre los consumidores actuales de Cannabis Medicinal, el 39 % consumían productos de CBD. Los consumidores actuales informaron haber consumido Cannabis Medicinal una mediana de 4,5 días por semana, 2, veces por uso/día y durante 3 años. Los patrones de uso variaron según la vía de administración. Los pacientes informaron un alivio de los síntomas de moderado a alto con el consumo de Cannabis Medicinal ⁷.
El Cannabis Medicinal tiene definitivamente el potencial de modular algunos de los síntomas más prevalentes del Cáncer, ya sean derivados del propio tumor o de tratamientos antitumorales. Sin embargo, la muy nueva tendencia de realizar grandes estudios para generar evidencia científica sobre su eficacia y además el estigma histórico impiden que los profesionales sanitarios lo elijan como opción de tratamiento para sus pacientes.
En resumen: ¿los Cannabinoides tienen o no efecto anticancerígeno?
El sistema endoCannabinoide, formado por los receptores CB1 y CB2. Por ligandos endógenos tales como la anandamida, el 2-araquidonoilglicerol, el nolandín éter y la araquidonoildopamina, y por las enzimas encargadas de su liberación (fosfolipasa D) y de su hidrólisis (FAAH), nos plantean un sinfín de inspiración en el desarrollo de nuevos fármacos, dado su compromiso en múltiples procesos fisiológicos y, por ende, en diversos eventos patológicos.
Estudios, demuestran que tanto los Cannabinoides como los endoCannabinoides ofrecen una importante alternativa para el tratamiento del Cáncer. Un aspecto de gran interés es el hecho de que estos compuestos son selectivos para ejercer sus acciones citotóxicas sobre células cancerosas, dejando libres las células normales. Puesto que pueden actuar a través de diferentes mecanismos, convendría conocer los momentos del día en que deberían administrarse, de acuerdo con los ritmos circadianos, para conseguir de ellos una acción terapéutica óptima, con el mínimo de efectos adversos.
Es importante señalar que la eficacia de los Cannabinoides puros frente a los extractos es un debate en curso. Los efectos citotóxicos del CBD, el THC y los extractos parecen depender no sólo de la naturaleza de los Cannabinoides y la presencia de otros fitoquímicos, sino también en gran medida de la naturaleza de las líneas celulares y las condiciones de prueba.
Referencias
- https://www.redalyc.org/articulo.oa?id=169815392011
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/cam4.6634
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10196869/pdf/main.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10521019/pdf/np3c00363.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10572413/pdf/ijms-24-14743.pdf
- https://scielo.isciii.es/pdf/dolor/v29s1/1134-8046-dolor-29-s1-14.pdf
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10515742/pdf/crc-23-0233.pdf
