Algunos estudios sugieren que los Cannabinoides pueden ayudar a aliviar los síntomas de la depresión. Los posibles beneficios los Cannabinoides para la depresión son:

• Reducción de los síntomas: Algunos estudios han encontrado que los Cannabinoides pueden puede ayudar a reducir los síntomas de la depresión, como la tristeza, la ansiedad y la falta de apetito.
• Mejora del estado de ánimo:  Los Cannabinoides pueden puede tener un efecto elevador del estado de ánimo, lo que puede ser útil para las personas con depresión.
• Reducción del estrés: Los Cannabinoides pueden puede ayudar a reducir el estrés, que es un factor de riesgo de depresión.
• Efectos antiinflamatorios: La inflamación se ha relacionado con la depresión, y el CBD tiene propiedades antiinflamatorias que podrían ayudar a explicar sus efectos beneficiosos.

Eh aquí algunos datos sobre el trastorno depresivo. organización mundial de la salud ¹. Marzo de 2023.

Datos y cifras

• La depresión es un trastorno mental común.
• Se estima que, en todo el mundo, el 5% de los adultos padecen depresión.
• La depresión afecta más a la mujer que al hombre.
• La depresión puede llevar al suicidio.
• Hay tratamientos eficaces para la depresión, ya sea leve, moderada o grave.

El trastorno depresivo (o depresión) es un trastorno mental común. Implica un estado de ánimo deprimido o la pérdida del placer o el interés por actividades durante largos períodos de tiempo.

La depresión es distinta de los cambios habituales del estado de ánimo y los sentimientos sobre el día a día. Puede afectar a todos los ámbitos de la vida, incluidas las relaciones familiares, de amistad y las comunitarias. Puede deberse a problemas en la escuela y laborales o causarlos.

Generalidades

La depresión puede afectar a cualquiera. Quienes han vivido abusos, pérdidas graves u otros eventos estresantes tienen más probabilidades de sufrirla. Las mujeres son más propensas a la depresión que los hombres.

Se estima que el 3,8% de la población experimenta depresión, incluido el 5% de los adultos (4% entre los hombres y el 6% entre las mujeres) y el 5,7% de los adultos mayores de 60 años. A escala mundial, aproximadamente 280 millones de personas sufren depresión. La depresión es aproximadamente un 50% más frecuente entre las mujeres que entre los hombres. En todo el mundo, más del 10% de las embarazadas y de las mujeres que acaban de dar a luz experimentan depresión. Cada año se suicidan más de 700 000 personas. El suicidio es la cuarta causa de muerte en el grupo etario de 15 a 29 años.

Aunque hay tratamientos conocidos y eficaces contra los trastornos mentales, más del 75% de las personas afectadas en los países de ingreso bajo y mediano no reciben tratamiento alguno (3). Entre los obstáculos a una atención eficaz cabe destacar la falta de inversión en atención de salud mental y de proveedores de atención de salud capacitados, así como la estigmatización asociada a los trastornos mentales.

Síntomas y tipologías

En un episodio depresivo, la persona experimenta un estado de ánimo deprimido (tristeza, irritabilidad, sensación de vacío) o una pérdida del placer o del interés por actividades.

Un episodio depresivo es distinto de las variaciones habituales del estado de ánimo. Estos episodios abarcan la mayor parte del día, casi todos los días, durante al menos dos semanas.

Pueden presentarse varios síntomas más, como:

• Dificultades para concentrarse
• Un sentimiento de culpa excesiva o de baja autoestima
• Falta de esperanza acerca del futuro
• Pensamientos de muerte o suicidio
• Alteraciones del sueño
• Cambios en el apetito o en el peso
• Sensación de cansancio acusado o de falta de energía.

La depresión puede causar dificultades en todos los aspectos de la vida, incluidas la vida comunitaria y en el hogar, así como en el trabajo y la escuela.

Los episodios depresivos pueden clasificarse en leves, moderados o graves, en función del número y la intensidad de los síntomas, así como de las repercusiones en el funcionamiento de la persona.

Los episodios depresivos pueden pertenecer a diferentes tipologías:

• Trastorno depresivo de un solo episodio: la persona experimenta un primer y único episodio;
• Trastorno depresivo recurrente: la persona ha padecido ya al menos dos episodios depresivos, y
• Trastorno bipolar: los episodios depresivos alternan con periodos de episodios maníacos, que incluyen euforia o irritabilidad, mayor actividad o energía, y otros síntomas como aumento de la verborrea, pensamientos acelerados, mayor autoestima, menor necesidad de dormir, distracción y comportamiento.

HOY REVISAREMOS TRES ARTÍCULOS PUBLICADOS SOBRE “EL TRASTORNO DEPRESIVO (O DEPRESIÓN)” Y LOS CANNABINOIDES.

PRIMER ARTÍCULO

Sistema endoCannabinoide y Cannabinoides exógenos en la depresión y la ansiedad: una revisión ².

Existe una creciente liberalización de los preparados a base de Cannabis para uso médico y recreativo. En múltiples casos, la ansiedad y la depresión se citan como una razón principal o secundaria para el uso de Cannabinoides. 

Componentes del Cannabis sativa

La naturaleza química de los componentes de Cannabis sativa es diversa, con un número total de compuestos naturales de 565. Entre estos, se han aislado 120 Cannabinoides y se han clasificado en 11 tipos generales, de los cuales, los más conocidos y los más estudiados son el Δ9-trans-Tetrahidrocannabinol (THC), y el Cannabidiol (CBD). El THC, se considera el principal componente psicoactivo, mientras que el CBD, es reconocido como un importante componente no psicotrópico de Cannabis sativa. El descubrimiento de estos componentes fue seguido por la identificación de sus presuntos objetivos a través de la clonación de receptores Cannabinoides específicos. En consecuencia, los ligandos endógenos de estos receptores se encontraron en el cerebro, y se denominaron endoCannabinoides (eCB), lo que desencadenó un enorme progreso en la exploración de su importancia fisiológica, así como la relevancia del Cannabis y sus productos en muchas condiciones de salud, incluida la salud mental.

Perturbaciones del sistema endoCannabinoide en humanos con depresión

En los seres humanos, hay múltiples líneas de evidencia que sugieren un papel del sistema endoCannabinoide en la depresión, la ansiedad y el estrés. La mayor parte de la evidencia disponible de las perturbaciones que afectan al sistema endoCannabinoide en la depresión y la ansiedad se derivan de dos fuentes principales: tejidos post-mortem y mediciones clínicas de los niveles de sistema endoCannabinoide, en particular anandamida y 2-araquidonilglicerol, en la sangre o el líquido cefalorraquídeo de los pacientes. Las demás observaciones están relacionadas con el consumo de Cannabis con fines recreativos o de automedicación, que se tratarán de forma independiente.

La información relacionada con el papel del sistema endoCannabinoide en la depresión, la ansiedad y el estrés humanos es relativamente escasa, y no está completamente validada. A partir de estudios post-mortem, se ha observado una regulación positiva de CB1R y su señalización de proteína G en la corteza prefrontal dorsolateral de víctimas de suicidio deprimidas. También se observaron niveles elevados de los endoCannabinoides, anandamida, 2-araquidonilglicerol, y la señalización de la proteína G mediada por receptores CB1R en la corteza prefrontal de las víctimas de suicidio alcohólico.

La regulación positiva del acoplamiento receptore CB1R a las proteínas G, específicamente a Gαo, y no a las subunidades de proteínas Gαi o Gαz, también se ha observado en la corteza prefrontal de víctimas de suicidio deprimidas. Sin embargo, se ha revelado que esta funcionalidad CB1R/Gαo regulada al alza podría deberse en parte a la administración de antidepresivos. 

Un punto interesante es que las fluctuaciones de los receptores parecen estar relacionadas con la gravedad de la depresión. Se han observado aumentos en los niveles séricos de 2-araquidonilglicerol y/o anandamida en pacientes con depresión menor, mientras que los pacientes con depresión mayor mostraron niveles séricos reducidos. 

Del mismo modo, los niveles de receptores CB1R parecen depender de la gravedad de la depresión. Por ejemplo, los receptores CB1R de las células gliales inmunopositivas en la sustancia gris disminuyeron en la depresión mayor, mientras que no se encontró evidencia de una densidad alterada los receptores CB1R de células inmunopositivas en la esquizofrenia o el trastorno bipolar.

La evaluación de los niveles circulantes de Cannabinoides endógenos en los fluidos corporales puede dar una indicación sobre el papel del sistema endoCannabinoide en estos trastornos, aunque, como se ha mencionado anteriormente, la gravedad de la enfermedad y el tratamiento previo con otros fármacos, incluidos los antidepresivos, pueden desempeñar un papel en los niveles finales cuantificados.

Por ejemplo, se ha reportado que los niveles plasmáticos de 2-araquidonilglicerol, así como los niveles de ARNm CB1 y CB2, están elevados en los linfocitos de pacientes osteoartríticos, con una correlación positiva entre los niveles de 2-araquidonilglicerol, el dolor y la depresión.

En una reciente revisión sistemática de diferentes estudios que abordan esta cuestión, se ha descrito que los efectos diferenciales de los síntomas de estrés, depresión y ansiedad pueden modular los niveles endógenos de los Cannabinoides endógenos. Por ejemplo, el estrés psicológico agudo aumentó la anandamida y otras etanolaminas de ácidos grasos en voluntarios sanos, mientras que, en un estudio en el que participaron pacientes con trastorno de estrés postraumático, se observó un sistema de Cannabinoides endógenos hipoactivo, en particular con una disminución de anandamida anandamida y 2-araquidonilglicerol, entre otros, en el plasma de los participantes después del estrés físico y psicosocial.

En otro estudio en el que participaron pacientes con depresión resistente al tratamiento o trastorno bipolar, antes y después del tratamiento electroconvulsivo, se observó que el tratamiento aumentaba la anandamida en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes. En una cohorte de estudiantes que eran portadores del alelo A de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos, caracterizado por un aumento de la anandamida basal, se demostró que esta elevación facilita la extinción del miedo y mejora la extinción del recuerdo. Además, se sugirió que el polimorfismo en el gen amida hidrolasa de ácidos grasos se asoció con el trastorno bipolar y la depresión mayor, lo que está en línea con la importancia de la actividad de esta hidrolasa en la depresión y el comportamiento suicida.

La reducción de la señalización endoCannabinoide en humanos suele ser suficiente para producir síntomas depresivos. Por ejemplo, el antagonista/agonista inverso del receptor CB1, rimonabant, se ha utilizado como tratamiento para la obesidad en humanos. Sin embargo, su administración condujo a síntomas severos de ansiedad y depresión en una proporción significativa de individuos, lo que resultó en la eliminación de rimonabant del mercado. 

Otra línea de evidencia proviene de estudios genéticos que mostraron que algunos polimorfismos genéticos en receptores CB1R y CB2R pueden estar asociados con la depresión mayor y el trastorno bipolar. Algunos de estos estudios genéticos también mostraron que los polimorfismos de un solo nucleótido en el receptor CB1R pueden aumentar la vulnerabilidad al desarrollo de un episodio depresivo después de la exposición al estrés vital, y conferir un mayor riesgo de resistencia a los antidepresivos.

También se ha descubierto que el polimorfismo del sistema de nucleotidos en el gen del receptor CB1 pueden dar lugar a una activación neuronal embotada en respuesta a estímulos gratificantes. También se observó un aumento significativo en la frecuencia del polimorfismo del sistema de nucleotidos del receptor CB1 en pacientes con trastornos del estado de ánimo.

A partir de estos estudios, está claro que las perturbaciones del sistema endoCannabinoide juegan un papel en la depresión, la ansiedad y la respuesta al estrés. También indica que, en general, el aumento de los niveles de Cannabinoides endógenos sería beneficioso en algunos trastornos neuropsiquiátricos, incluido la enfermedad depresiva mayor y, probablemente, la ansiedad crónica. Esto sugiere también que el bloqueo de la degradación de la enfermedad depresiva mayor y/o la activación del sistema endoCannabinoide pueden mejorar estas condiciones particulares.

Uso clínico de los Cannabinoides para tratar la depresión, la ansiedad y el estrés

Aunque los efectos a largo plazo del Cannabis y sus derivados no se conocen por completo, excepto por parte de los propios consumidores de Cannabis desde hace mucho tiempo, el potencial médico del Cannabis y los productos a base de Cannabis ha sido sugerido por múltiples estudios observacionales abiertos y algunos ensayos controlados aleatorizados.

Las presuntas indicaciones medicinales cubren una amplia gama de afecciones, incluyendo dolor crónico, epilepsia, insomnio, dolor asociado al cáncer, vómitos y náuseas en pacientes con cáncer y VIH, trastorno de estrés postraumático, enfermedad de Parkinson, depresión, ansiedad y estrés, entre otros.

Estos estudios, sin embargo, contienen múltiples debilidades, como lo han encontrado varias revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes. Sin embargo, entre los múltiples constituyentes del Cannabis, el THC y el CBD han sido los más estudiados en diferentes investigaciones en modelos animales y ensayos en humanos.

También hay algunos estudios de Cannabinoides sintéticos o Cannabinoides endógenos. En general, el Cannabis y sus derivados parecen ser bien tolerados tanto por humanos como por animales cuando se usan en dosis relativamente bajas y durante períodos cortos de tiempo. En estas condiciones, suelen estar relacionados con muchos efectos terapéuticos positivos para una amplia gama de síntomas y enfermedades. Se describen brevemente los efectos terapéuticos reportados para el THC, el CBD y algunos Cannabinoides sintéticos y, para cada uno, se presentan los datos disponibles relacionados con los efectos sobre la ansiedad, el estrés y la depresión.

Δ9-tetrahidrocannabinol

El efecto bifásico reportado en estudios con animales, con dosis bajas que reducen la ansiedad y dosis altas que producen efectos similares a los ansiógenos y antidepresivos también se observa en humanos. 

El THC ha demostrado efectos bifásicos dependientes de la dosis sobre la ansiedad en adultos sanos. Los datos de neuroimagen también han confirmado que el THC puede aumentar y disminuir la excitación emocional/procesamiento de estímulos negativos a dosis específicas.

Ciertas dosis de THC indujeron globalmente efectos ansiogénicos en individuos sanos, aunque en este estudio la mitad de los sujetos eran consumidores recreativos de Cannabis. Sin embargo, debido a los efectos nocivos creíbles a largo plazo, como el potencial adictivo y la inducción de ansiedad y depresión, múltiples metaanálisis y revisiones advierten contra el uso de altas dosis de THC puro o preparaciones a base de Cannabis durante largos períodos de tiempo.

Otros efectos terapéuticos del THC revelan la estimulación del apetito, y se utiliza para este efecto en el tratamiento de pacientes con anorexia y caquexia de cáncer avanzado. El THC también se usa en pacientes de quimioterapia debido a su efecto de reducir las náuseas y los vómitos. 

Se ha demostrado que el THC reduce el dolor agudo y crónico, incluido el dolor neuropático. También se ha demostrado que el THC ayuda a superar algunos síntomas negativos relacionados con el trastorno de estrés postraumático en veteranos de guerra. 

Hay dos análogos sintéticos del THC aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos que podrían recetarse para las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia: nabilona y dronabinol.

Se ha demostrado que la nabilona es eficaz en reducir los vómitos y las náuseas, mientras que el dronabinol se está evaluando actualmente por sus propiedades analgésicas en pacientes con cáncer de mama y en pacientes con dolor crónico, anorexia de VIH/SIDA y pacientes con cáncer. 

Los efectos antieméticos, consistentes en el alivio de las náuseas y/o vómitos, también se han observado en modelos animales. Se ha observado una mejoría de la actividad y el deterioro motor en modelos animales de enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.

Cannabidiol

Se han relacionado múltiples efectos positivos con el CBD. Estos incluyen propiedades neuroprotectoras y efectos reportados como agente ansiolítico y antipsicótico.

Otros beneficios terapéuticos potenciales asociados al CBD incluyen la mejora de los síntomas en trastornos como el trastorno de estrés postraumático, el trastorno bipolar, la epilepsia, la fobia social, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y más. Los modelos animales preclínicos sugieren que el CBD tiene efectos beneficiosos por sí mismo, así como la reducción o abolición de algunos efectos negativos inducidos por el THC, especialmente a largo plazo. 

También muestra algún beneficio en la reducción de las náuseas y los vómitos y tiene un efecto anticonvulsivo, que es un potencial prometedor para su uso, especialmente para niños con síndromes epilépticos.

A diferencia del THC, el CBD no tiene ningún efecto psicoactivo, pero de hecho puede contrarrestar los efectos psicoactivos del THC y otros efectos negativos, como la inhibición del deterioro cognitivo inducido por el THC en estudios preclínicos con primates no humanos.

En la depresión, la ansiedad y el estrés, se ha demostrado constantemente que el CBD induce potencial ansiolítico y antidepresivo. También se ha demostrado que el CBD contrarresta muchos de los efectos del THC, incluidos los efectos ansiogénicos inducidos por el THC. 

Los participantes sanos también han informado de una disminución de los niveles de ansiedad subjetiva 90 minutos después de la administración de CBD. Se ha visto que algunos efectos ansiolíticos del CBD son similares a los efectos ansiolíticos postestrés de la isapirona, un agonista parcial selectivo del receptor 5-HT1A conocido por sus efectos antidepresivos y ansiolíticos. 

Los efectos positivos del CBD también se han demostrado en muchos otros estudios, como los realizados con voluntarios sanos sometidos a estrés psicológico. Los estudios de neuroimagen también han confirmado que la administración de CBD disminuyó la actividad en las regiones límbicas y paralímbicas durante las tareas de procesamiento emocional de la cara. 

En pacientes con Parkinson, el CBD mejoró los síntomas motores y también mejoró la calidad de vida de estos pacientes. El CBD también disminuye la ansiedad en individuos socialmente ansiosos. 

En resumen, en base a los datos acumulados hasta ahora, el CBD parece tener un gran potencial terapéutico sin los importantes efectos psicoactivos adversos asociados al THC y esto probablemente se deba a sus múltiples mecanismos de acción.

Cabe destacar que el precursor del CBD, el ácido Cannabidiólico (CBDA) parece ser de 100 a 1000 veces más potente que el CBD para reducir los vómitos y las náuseas inducidos por toxinas en modelos animales y también se ha demostrado que actúa como un agente ansiolítico al prevenir el comportamiento ansiógeno inducido por el estrés.

Combinaciones de THC y CBD

También se han probado combinaciones de THC y CBD para diferentes enfermedades, y los resultados indican que las preparaciones con menor THC y mayores proporciones de CBD suelen ser más eficientes que las inversas, mayor THC y menores proporciones de CBD. Por ejemplo, los nabiximoles, una preparación a base de Cannabis que contiene THC y CBD en una proporción de 1:1, fue aprobada en Canadá para el alivio de la espasticidad de la esclerosis múltiple (EM) o el dolor del cáncer. 

Curiosamente, en las pruebas preclínicas, las dosis bajas de THC o CBDA cuando se administran solas se convierten en un tratamiento muy eficaz para las náuseas y los vómitos agudos cuando se administran en combinación. Estas dosis muy bajas de ácido Cannabidiólico  y THC combinados también mostraron efectos antiinflamatorios y redujeron la sensación de dolor en estos estudios preclínicos, aunque el ácido Cannabidiólico por sí solo también fue capaz de tales efectos.

Cannabinoides sintéticos

Los estudios en humanos que utilizan Cannabinoides sintéticos son raros en el contexto de pacientes con depresión y ansiedad. La depresión y la ansiedad en la mayoría de estos estudios se evaluaron solo como análisis secundarios dentro de poblaciones sanas o poblaciones que sufrían de otra enfermedad como dolor, cáncer y trastorno de estrés postraumático. 

La nabilona (Cesamet) y el dronabinol, análogos sintéticos del THC, son dos Cannabinoides aprobados por la FDA y utilizados para tratar diferentes dolencias, incluidas las náuseas y los vómitos, asociadas con la quimioterapia contra el cáncer y el tratamiento de la anorexia asociada con la pérdida de peso en pacientes con SIDA, así como con la esclerosis múltiple (EM) en diferentes.

En relación con la depresión y la ansiedad, la nabilona mejoró la calidad de vida y redujo el dolor en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con fibromialgia, y redujo la ansiedad y el dolor en pacientes con cáncer cuando se usó como complemento del tratamiento con opioides. Estos datos están en línea con los resultados obtenidos en estudios que utilizaron dronabinol, otro THC sintético, en pacientes con dolor neuropático central crónico o fibromialgia. 

El dronabinol se ha estudiado en poblaciones sanas en un pequeño ensayo controlado aleatorizado doble ciego mostró una reducción de la reactividad límbica a las caras enojadas o temerosas durante una tarea de procesamiento de caras emocionales. El dronabinol también fue eficiente en la extinción del miedo, un componente clave del trastorno de estrés postraumático y los trastornos de ansiedad.

Se analizaron pocos estudios de investigación que involucraran poblaciones clínicamente ansiosas/depresivas, pero se concluyó que la nabilona redujo significativamente la ansiedad ya que se vio asociada con una mejora del 26.5% en las «puntuaciones de ansiedad generalizada». Sin embargo, este pequeño estudio involucró a pacientes que también tomaban un medicamento antidepresivo para trastornos mixtos de ansiedad y estado de ánimo.

SEGUNDO ARTÍCULO

Nuevas opciones de tratamiento para la depresión adolescente ³.

Existe una necesidad urgente de nuevos antidepresivos de acción rápida para la depresión resistente al tratamiento de los adolescentes y/o el riesgo de suicidio, ya que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que están clínicamente aprobados para esa edad (es decir, fluoxetina o escitalopram) y además tardan semanas en funcionar. En este contexto, una de las principales líneas de investigación son encontrar opciones farmacológicas, incluidas drogas que alteran la conciencia (principalmente ketamina pero también psicodélicos clásicos) y Cannabinoides (es decir, Cannabidiol ), con respuestas prometedoras de acción rápida.

Nuevas opciones de tratamiento rápido para la depresión adolescente. (1) Neuromoduladores: TEC; (2) Drogas que alteran la conciencia: ketamina; (3) Cannabinoides: Cannabidiol ). Abreviaturas –  AMPA : ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico; BDNF : factor neurotrófico derivado del cerebro; CB: Cannabinoides; CDB: Cannabidiol ; TEC: terapia electroconvulsiva; eCB: endoCannabinoides ; FAAH: Amidohidrolasa de ácidos grasos ; 5-HT: 5-hidroxitriptamina o serotonina; NMDA : N-metil-D-aspartato; TrkB: receptor quinasa B de tropomiosina .

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38309382/

Cannabinoides: Cannabidiol y otros compuestos

El Cannabis sativa es actualmente una de las plantas recreativas y medicinales más populares, con muchos fitoCannabinoides activos como componentes principales que aportan varias propiedades beneficiosas. El sistema endoCannabinoide desempeña funciones importantes principalmente en todas las partes de nuestro cuerpo, mediante la facilitación de procesos clave de trastornos centrales y periféricos, y/o representa un objetivo terapéutico clave para el tratamiento.

En cuanto a su uso medicinal, los componentes activos más estudiados son el Δ9-trans-tetrahidroCannabidiol  (THC) y el Cannabidiol (CBD) . En concreto, los beneficios clínicos de estos Cannabinoides se han centrado principalmente en los trastornos neurológicos (p. ej., epilepsia o Parkinson) o en el tratamiento del dolor en pacientes con cáncer, y últimamente en los trastornos del estado de ánimo, ya que la regulación de la señalización endoCannabinoide con ciertos agentes farmacológicos mostraron efectos positivos sobre el afecto.

En particular, mientras que el THC es reconocido como el compuesto responsable de los efectos psicoactivos e intoxicantes de la planta, el Cannabidiol  es un componente no psicotomimético con varias posibles aplicaciones clínicas, incluido como un potencial antidepresivo.

Curiosamente, el Cannabidiol parece no presentar riesgo de causar dependencia después de su uso repetido y carece de toxicidad en animales y humanos. Por esta razón, entre todos los Cannabinoides de la planta, la búsqueda de nuevos antidepresivos de acción rápida para la depresión adolescente se ha dirigido principalmente al uso potencial del Cannabidiol.

Cannabidiol

Curiosamente, el Cannabidiol parece no presentar riesgo de causar dependencia después de su uso repetido y carece de toxicidad en animales y humanos. Por esta razón, entre todos los Cannabinoides de la planta, la búsqueda de nuevos antidepresivos de acción rápida para la depresión adolescente se ha dirigido principalmente al uso potencial del Cannabidiol.

Actualmente, el Cannabidiol  parece actuar como un modulador alostérico negativo con baja afinidad por los receptores Cannabinoides (CB1 y CB2), es capaz de aumentar la anandamida mediante la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos , y puede actuar sobre otros sistemas, como el el sistema serotoninérgico (un modulador alostérico del receptor 5-HT1A), el sistema receptor TRPV1-2 o la familia de receptores GPR (GPR3, GPR6, GPR12, GPR55), que son receptores acoplados a proteína G.

Otros Cannabinoides

En un estudio previo que comparaba los efectos antidepresivos de varios Cannabinoides en ratones macho. Los resultados mostraron que los Cannabinoides Cannabigerol y Cannabinol no produjeron acciones similares a las de los antidepresivos hasta 80 mg/kg en la prueba de ratones, mientras que el Cannabicromeno y el Cannabidiol exhibieron efectos significativos a 20 y 200 mg/kg, respectivamente.

Aunque este estudio no sugirió que el Cannabigerol tenga un potencial antidepresivo, será necesario realizar más estudios para describir completamente sus efectos e incluir otras especies y ambos sexos. Esto es especialmente relevante, ya que el Cannabigerol, que también es un componente no psicotrópico del Cannabis sativa, está atrayendo cada vez más atención terapéutica en muchos campos.

Además, dado que se trata de un tema relativamente nuevo, todavía faltan estudios tanto preclínicos como clínicos en el contexto de determinar el uso potencial real de otros Cannabinoides, además del Cannabidiol, para la depresión adolescente.

En general, todos estos compuestos muestran baja afinidad por los receptores Cannabinoides, ya que se supone que su potencial antidepresivo, entre otros efectos como los que se ejercen para el tratamiento del cáncer o enfermedades neurodegenerativas, está impulsado por otros mecanismos de acción. Por ejemplo, el Cannabigerol es el precursor del Cannabidiol y del THC e inhibe la absorción de anandamida, aumentando los niveles de este endoCannabinoide.

Además, el Cannabigerol puede actuar sobre TRPV1, un receptor que se ha relacionado con la depresión, lo que lo convierte en un candidato potencialmente bueno para el tratamiento de esta enfermedad. Así, aunque este campo de estudio aún no se ha desarrollado, sería interesante realizar más investigaciones para utilizar los Cannabinoides como herramientas terapéuticas para la depresión.

Conclusiones generales y direcciones futuras

Se han presentado nuevas opciones terapéuticas de acción rápida que se usan más en la depresión adolescente resistente al tratamiento y/o la ideación suicida. En particular, se describio tanto opciones no farmacológicas como los neuromoduladores (terapia electroconvulsiva y otros tipos de estimulación cerebral), como opciones farmacológicas, incluidos fármacos que alteran la conciencia (principalmente ketamina, pero también psicodélicos clásicos) y Cannabinoides (es decir, Cannabidiol).

Las opciones más avanzadas y/o factibles de implementar en la clínica parecen ser la terapia electroconvulsiva y la ketamina, especialmente porque la terapia electroconvulsiva ya se utiliza para situaciones particulares en la adolescencia y se dispone de algunos datos clínicos preliminares para el uso de ketamina en adolescentes. De hecho, varias revisiones y metanálisis han comparado la eficacia de las convulsiones electroconvulsivas con la ketamina para la depresión resistente al tratamiento en pacientes adultos, y aunque algunos sugirieron mejores resultados para las convulsiones electroconvulsivas, otros no encontraron diferencias, o incluso respuestas superiores para la ketamina.

Por lo tanto, si se esperaran resultados similares en la adolescencia, ambos enfoques deberían ser buenas alternativas para la depresión resistente al tratamiento. Por otro lado, el uso del Cannabidiol para la depresión adolescente aún requiere más estudios y caracterización clínica para este grupo de edad en particular.

En cualquier caso, el objetivo final de todas estas opciones sería generar pautas de tratamiento centradas en la optimización del tratamiento para afecciones psiquiátricas que se sabe que están asociadas con el riesgo de suicidio. Además, dada la naturaleza de estas nuevas opciones terapéuticas, sería necesario considerar ciertas consideraciones éticas antes de su uso en tratamientos clínicos (es decir, consentimiento informado, papel de la expectativa en la respuesta clínica, justicia distributiva, etc.).

En este contexto, necesitamos comprender mejor las dosis óptimas para cada enfoque, condición de tratamiento y sexo biológico, así como el impacto a largo plazo que estos tratamientos en adolescentes (en cerebros aún en desarrollo) generarían en la edad adulta en términos de futuras terapias.

Además, los estudios futuros deberían centrarse en encontrar los mecanismos convergentes para estos antidepresivos de acción rápida, ya que una mayor comprensión de los mecanismos subyacentes mediante los cuales estas posibles opciones de tratamiento novedosas podrían inducir la eficacia de acción rápida en la adolescencia será clave para comprender mejor la neurobiología particular detrás de la depresión adolescente y su tratamiento, y/o desarrollar nuevas intervenciones.

Un mecanismo que parece común a la mayoría de los antidepresivos, al menos a los descritos en esta revisión, se centra en la plasticidad del hipocampo a través del papel potencial del  factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo y la señalización posterior a través de los receptores TrkB  como mediador clave de la acción antidepresiva.

En conclusión, el uso clínico futuro de estos enfoques terapéuticos parece realmente prometedor para el tratamiento más rápido de la depresión adolescente, además del uso actual de los únicos antidepresivos clásicos seguros disponibles.

TERCER ARTÍCULO

¿Afecta el Cannabis medicinal a la depresión, la ansiedad y el estrés en personas con cáncer? Una revisión sistemática y meta-análisis de estudios de intervención ⁴.

El Cannabis medicinal podría tener un papel en el apoyo a la salud mental de las personas con cáncer. Esta revisión examinó la eficacia y la seguridad del Cannabis medicinal, en comparación con cualquier control, como intervención para los síntomas de depresión, ansiedad y estrés en personas que viven con cáncer. Un objetivo secundario fue examinar el efecto de la Δ9-Tetrahidrocannabinol (THC) en estos resultados.

Para este estudio se realizaron búsquedas sistemáticas en cinco bases de datos, y se complementaron con una búsqueda de bola de nieve desde el inicio hasta mayo de 2023. Se incluyeron quince estudios (n = 11 ensayos aleatorizados, n = 4 ensayos no aleatorizados).

Diez estudios examinaron el THC (70 % sintético), dos Cannabidiol sintético con o sin THC y seis extractos de plantas enteras.

No se encontraron efectos clínicamente significativos del Cannabis medicinal en los resultados primarios. La probabilidad de eventos de ansiedad aumentó con una dosis más alta de THC sintético en comparación con una dosis más baja. El Cannabis medicinal (THC, Cannabidiol y extracto de planta entera) aumentó la probabilidad de mejorar el apetito y reducción de la gravedad de la pérdida de apetito.  El Cannabis medicinal no tuvo ningún efecto sobre el funcionamiento emocional, los cambios de humor, la confusión, la desorientación, la calidad de vida y los síntomas gastrointestinales.

No hubo pruebas suficientes para determinar la eficacia y la seguridad del Cannabis medicinal como intervención terapéutica para la depresión, la ansiedad o el estrés en personas con cáncer activo. Futuras investigaciones deberían explorar si el Cannabis medicinal podría mejorar y mantener el apetito y si las dosis altas de THC sintético podrían aumentar la incidencia de efectos secundarios, incluida la ansiedad.

Para informar la práctica clínica, se justifican ensayos bien potenciados y rigurosamente diseñados que evalúen los efectos del Cannabis medicinal prescrito para tratar la ansiedad, la depresión y el estrés.

En cuanto a los resultados secundarios, hubo una confianza moderada en el gran efecto combinado del Cannabis medicinal sobre el aumento del apetito. En comparación con las dosis más bajas, las dosis más altas de THC prescritas para otras indicaciones aumentaron la probabilidad de eventos de ansiedad y eventos adversos de cualquier tipo (confianza muy baja). El Cannabis medicinal no tuvo ningún efecto sobre el funcionamiento emocional, los cambios de humor, la confusión, la desorientación, la calidad de vida y los síntomas gastrointestinales.

DISCUSIÓN, CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS

Existe evidencia de que los humanos han utilizado el Cannabis sativa desde la antigüedad con fines recreativos y/o medicinales. Aunque todavía es considerada ilícita por muchos, varios países de todo el mundo están suavizando su posición al legalizar el uso de estas plantas o sus extractos para uso medicinal y recreativo.

Históricamente, la identificación y aislamiento del principal ingrediente psicoactivo del Cannabis, el Δ9-Tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) condujo al descubrimiento de los receptores Cannabinoides y, posteriormente, condujo a la identificación de los Cannabinoides endógenos Cannabinoides endógenos, su síntesis, regulación y la revelación de que existe un sistema endoCannabinoide endógeno completo, como se describirá.

El uso medicinal se incorporó para una variedad de dolencias, que van desde la estimulación del apetito, el insomnio, el dolor, los vómitos, las náuseas y para otras afecciones como el cáncer, el trastorno de estrés postraumático, la ansiedad y la depresión, por citar algunas condiciones.

Hay pruebas convincentes que indican un papel importante del sistema endoCannabinoide en la regulación de los trastornos del estado de ánimo, como la ansiedad y la depresión. La implicación del sistema endoCannabinoide en los trastornos del estado de ánimo está relacionada con su amplia presencia en diferentes estructuras cerebrales implicadas en la regulación del estado de ánimo, la emoción y la recompensa.

Además, existen fuertes indicios científicos que muestran una amplia gama de interacciones entre el sistema endoCannabinoide y muchos otros sistemas transmisores endógenos, con su capacidad para modular los tonos GABAérgicos y glutamatérgicos, así como la liberación de dopamina, serotonina, opioides, norepinefrina, entre muchos otros efectos, incluyendo la regulación de las funciones astrocitarias y gliales.

Los cambios que afectan a la señalización del sistema endoCannabinoide producen una plétora de efectos fisiológicos y conductuales consistentes con los síntomas de depresión y ansiedad, en línea con la hipótesis de que un déficit en la señalización endoCannabinoide puede producir una susceptibilidad o participar directamente en el desarrollo de un episodio depresivo.

Las perturbaciones que afectan a los niveles de Cannabinoides endógenos parecen afectar a la sintomatología de la depresión y la ansiedad en humanos y a los comportamientos asociados en modelos animales. En los trastornos graves del estado de ánimo, como el trastorno de depresión mayor y el trastorno por déficit muscular, se han demostrado disminuciones en los Cannabinoides endógenos y/o en la señalización de los receptores Cannabinoides, mientras que el aumento del tono endoCannabinoide parece ser beneficioso para reducir el comportamiento y los síntomas depresivos y ansiogénicos.

Esto se ha demostrado mediante diferentes enfoques, entre ellos la prevención de la degradación del Cannabinoide endógeno por los inhibidores de la amidopamina hidrolasa de ácidos grasos y la prevención de la acción del Cannabinoides endógenos por antagonismo del CB1R. Un ejemplo claro, mencionado anteriormente, es la clara visión proporcionada por el bloqueo de CB1R utilizando rimonabant como fármaco contra la obesidad, que requirió su retirada del mercado debido a la inducción de síntomas graves de depresión y tendencias suicidas. Además, el polimorfismo del sistema de nucleotidos de los dos actores principales en el sistema endoCannabinoide, amidopamina hidrolasa de ácidos grasos y CB1R, se relacionaron con la depresión y la ansiedad.

Sin embargo, el campo aún no está claro en lo que respecta a las recomendaciones sobre el uso de Cannabinoides en el tratamiento de la depresión, la ansiedad y los efectos del estrés, ya sea como antidepresivos o como complementos de otros antidepresivos.

El Cannabis y sus derivados, tanto de origen vegetal como sintético, se utilizan en muchas circunstancias para tratar el dolor, las náuseas/vómitos, el estrés, la ansiedad y la depresión, que coinciden con enfermedades graves como el cáncer, la esclerosis múltiple, el trastorno de estrés postraumático, la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades.

Aunque se ha demostrado un efecto positivo de los Cannabinoides en la mejora de la calidad de vida de muchos pacientes, incluida una mejora en su estado de ánimo en general, hay muchas debilidades y defectos en torno a los estudios realizados hasta ahora. 

Sin embargo, una conclusión común es que el uso juicioso a corto plazo de Cannabis o derivados bajos en THC y más altos en CBD puede ser beneficioso para reducir la ansiedad y la depresión en diferentes trastornos. Sin embargo, la perspectiva a largo plazo del uso de estos preparados medicinales a base de Cannabis puede necesitar un escrutinio mucho más cuidadoso, ya que puede dar lugar a lo contrario del efecto deseado.

Además, la posibilidad de inducir un trastorno por consumo de Cannabis y a los preparados de Cannabinoides ricos en THC es una posibilidad clara que no debe pasarse por alto entre ciertos pacientes, especialmente porque la prevalencia de dichos trastornos es alta y va en aumento. Por lo contrario, los preparados de Cannabinoides ricos en CBD es muy baja casi nula para la posibilidad de inducir un trastorno por consumo.

Los mecanismos por los cuales el CBD y el THC interactúan o alivian las consecuencias negativas no están claros, debido en parte a las múltiples dianas biológicas que ambos compuestos pueden modular.

Existe una necesidad innegable de identificar las funciones de estas dianas del THC y el CBD, incluyendo diferentes complejos de receptores para aclarar los efectos biológicos diferentes, y en algunos casos, opuestos en el cerebro. Esto es particularmente importante con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas para múltiples enfermedades, incluidas la ansiedad y la depresión, utilizando preparados de Cannabinoides desprovistos de efectos secundarios aparentes durante el tratamiento crónico, incluso después del uso de dosis muy bajas, así como para posiblemente revertir las consecuencias adversas del consumo de Cannabis a largo plazo y el abuso o los signos de abstinencia en individuos con uso crónico de drogas.

En resumen, existen argumentos creíbles a favor de un papel funcional del sistema endoCannabinoide en los trastornos del estado de ánimo, como la ansiedad y la depresión. También existe un inmenso interés en la investigación clínica de los Cannabinoides, en parte debido al hecho de que el Cannabis fue declarado una droga ilícita durante mucho tiempo, lo que dificulta su uso legítimo en medicina, y así demostrar que tiene beneficios. En los trastornos del estado de ánimo, se necesitan múltiples ensayos clínicos aleatorizados completos, ya que los datos hasta ahora no son completamente convincentes.

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